Compuestos inhibidores de fosfoinosítido 3-quinasa y métodos de uso.

Con compuesto seleccionado entre la Fórmula la y la Formula lb:

**Fórmula**

y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que:

X es O o S;

R1 es un grupo de fórmula:**Fórmula**

R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, y alquilo C1-C6;

R3 es un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado entre piridilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, furanilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, en el que el grupo heteroarilo monocíclico está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, - OR10, -C(O)R10, - NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -C(≥O)OR10, - C(≥O)NR10R11, alquilo C1-C12 y (alquilo C1-C12)-OR10;

R4 y R5 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo seleccionado entre piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidinona, morfolina, tiomorfolina, diazepano y 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]-heptano, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CN, CF3, - NO2, oxo, -C(≥Y)R10, -C(≥Y)OR10, -C(≥Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(≥Y)R10, -NR12C(≥Y)OR11, -NR12C(≥Y)NR10R11, -NR12SO2R10, ≥NR12, OR10, -OC(≥Y)R10, - OC(≥Y)OR10, -OC(≥Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(≥Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2- (alquilo C1-C6)-S(O)2R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(≥Y)R10, -SC(≥Y)OR10, - SC(≥Y)NR10R11, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2- C8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-C20 opcionalmente sustituido, arilo C6-C20 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituido;

o uno de R4 y R5 es alquilo C1-C6, -(alquilo C1-C6)q-heterociclilo (C2-C20), o -( alquilo C1-C6)q-OR10 y el otro es un grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o -(alqu)q-heterociclilo (C2-C20), en el que dicho grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o heterociclilo está sustituido o sin sustituir con alquilo C1-C6, - (alquilo C1-C6)q-OR10 o -S(O)2R10;

R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, o heteroarilo C1-C20,

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman opcionalmente un anillo heterocíclico C3- C20 que contiene opcionalmente uno o más átomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre oxo, (CH2)nOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(≥O)R10, NR12C(≥Y)R11, C(≥Y)NR10R11, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6- C20 y heteroarilo C1-C20;

R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, o -(CH2)n-arilo,

o R14 y R15 junto con los átomos a los que se unen forman un anillo carbocíclico C3-C12 saturado o parcialmente insaturado,

R30 es H o alquilo C1-C6;

Y es O, S, o NR12;

cada q es independientemente 0 o 1;

m es 0 o 1; y

r es 0 o 1;

con las condiciones de que

(i) cuando en la Fórmula (la) X es S, R1 es un grupo (4-metilsulfonilpiperazin-1-il)metilo y R2 es H, entonces R3 no es un grupo seleccionado entre imidazolilo que está sustituido con un grupo CH3 y piridinilo que está sustituido con un grupo F;

(ii) cuando en la Fórmula (la) X es S, R1 es un grupo (4-metilpiperazin-1-il)metilo y R2 es H, entonces R3 no es piridinilo que está sustituido con un grupo OH; y

(iii) cuando en la Fórmula (lb) X es S, R1 es un grupo (4-metilsulfonilpiperazin-1-il)metilo y R2 es H, entonces R3 no es pirimidinilo que está sustituido con un grupo -OCH3 o -N(CH3)2.

Compuestos inhibidores de fosfoinosítido 3-quinasa y métodos de uso Campo de la invención La invención se refiere generalmente a compuestos con actividad anticáncer y de forma más específica a compuestos que inhiben la actividad de la PI3 quinasa. La invención también se refiere a métodos para uso de los compuestos para diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo o tratamiento de células de mamífero, o afecciones patológicas asociadas.

Antecedentes de la invención El fosfatidilinositol (en lo sucesivo en el presente documento denominado "PI") es uno de una serie de fosfolípidos encontrados en las membranas celulares. En los últimos años, ha sido evidente que el PI desempeña un papel importante en la transducción de señales intracelulares. La señalización celular a través de fosfoinosítidos fosforilados en la posición 3' se ha implicado en una diversidad de procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización del factor de crecimiento, inflamación, en inmunidad (Rameh et al. (1999) J. Biol Chem, 274: 8347-8350) . La enzima responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados, la fosfatidilinositol 3-quinasa (también denominada PI 3-quinasa o PI3K) , se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y tirosina quinasa receptoras del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el hidroxilo en la posición 3' del anillo de inositol (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol 2: 358-60) .

Las fosfoinosítidos 3-quinasas (PI3K) son quinasas lípidas que fosforilan lípidos en el resto de hidroxilo en la posición 3 de un anillo de inositol (Whitman et al. (1988) Nature, 332: 664) . Los fosfolípidos fosforilados en la posición 3 (PIP3) generados por las PI3-quinasas actúan como segundos mensajeros que reclutan quinasas con dominios de unión a lípidos (incluyendo regiones de homología de pleckstrina (PH) ) , tales como Akt y quinasa 1 dependiente de fosfoinosítido (PDK1) . La unión de Akt a los PIP3 de membrana provoca la translocación de Akt a la membrana plasmática, poniendo a Akt en contacto con PDK1, que es responsable de la activación de Akt. La fosfatasa supresora de tumores, PTEN, desfosforila la PIP3 y por lo tanto actúa como un regulador negativo de la activación de Akt. Las PI3-quinasas, Akt y PDK1, son importantes en la regulación de muchos procesos celulares que incluyen la regulación del ciclo celular, proliferación, supervivencia, apoptosis y motilidad y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como cáncer, diabetes e inflamación inmune (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2: 489; Phillips et al. (1998) Cancer 83: 41) .

La isoforma principal de la Pl3-quinasa en cáncer es la Pl3-quinasa de Clase I, p110 α (alfa) (documento de Patente de EE.UU. Nº 5824492; documento de Patente de EE.UU. Nº 5846824; documento de Patente de EE.UU. Nº 6274327) . Otras isoformas están implicadas en enfermedades cardiovasculares y Inflamatorias inmunes (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32: 393-396; Patel et al. (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Resumen LB-247) 95º Encuentro Anual, 27-31 de marzo, Orlando, Florida, EE.UU.; Ahmadi K y Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistr y (Lennarz W J Lane M D eds) Elsevier/Academic Press) .

La ruta de la PI3 quinasa/Akt/PTEN es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos para el cáncer dado que sería de esperar que tales agentes inhiban la proliferación, inviertan la represión de la apoptosis y superen la resistencia a agentes citotóxicos en células cancerígenas. Se ha informado sobre inhibidores de la PI3 quinasa (Yaguchi et al. (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98 (8) : 545-556; documento de Patente de EE.UU. Nº 7173029; documento de Patente de EE.UU. Nº 7037915; documento de Patente de EE.UU. Nº 6608056; documento de Patente de EE.UU. Nº 6608053; documento de Patente de EE.UU. Nº 6838457; documento de Patente de EE.UU. Nº 6770641; documento de Patente de EE.UU. Nº 6653320; documento de Patente de EE.UU. Nº 6403588; documento de Patente de EE.UU. Nº 6703414; documento de patente WO 97/15658; documento de patente WO 2006/046031; documento de patente WO 2006/046035; documento de patente WO 2006/046040; documento de patente WO 2007/042806; documento de patente WO 2007/042810; documento de patente WO 2004/017950; documento de patente US 2004/092561; documento de patente WO 2004/007491; documento de patente WO 2004/006916; documento de patente WO 2003/037886; documento de patente US 2003/149074; documento de patente WO 2003/035618; documento de patente WO 2003/034997; documento de patente US 2003/158212; documento de patente EP 1417976; documento de patente US 2004/053946; documento de patente JP 2001247477; documento de patente JP 08175990; documento de patente JP 08176070) .

Ciertos compuestos de tienopirimidina tienen unión a p110 alfa, actividad inhibitoria de PI3 quinasa e inhiben el crecimiento de células cancerígenas (documento de patente WO 2006/046031; documento de patente WO 2006/046035; documento de patente WO 2006/046040; documento de patente WO 2007/122410; documento de patente WO 2007/127183; documento de patente WO 2007/127175; documento de patente de EE.UU. con Nº de Serie 11/789.423, “PHARMACEUTICAL COMPOUNDS”, Chuckowree et al., Fecha de Presentación 24 de abril de 2007; y documento de patente de EE.UU. con Nº de Serie 60/873.422, “PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE”, Castanedo et al., Fecha de Presentación 7 de diciembre de 2006) .

Sumario de la invención La invención se refiere generalmente a compuestos de heteroarilo 2-monocíclico, tienopirimidina y furanopirimidina sustituidas con 4-morfolino con actividad anticáncer, y más específicamente se refiere a la actividad inhibitoria de la PI3 quinasa. Ciertos trastornos hiperproliferativos se caracterizan por la modulación de la función de la PI3 quinasa, por ejemplo por mutaciones o sobreexpresión de las proteínas. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como cáncer. Los compuestos pueden inhibir el crecimiento tumoral en mamíferos y pueden ser útiles para tratar pacientes humanos con cáncer.

La invención también se refiere a métodos para usar los compuestos para diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo O tratamiento de células de mamífero, organismos, o afecciones patológicas asociadas.

De forma más específica, un aspecto de la invención proporciona compuestos de heteroarilo 2-monocíclico, 4tienopirimidina (X = S) y furanopirimidina (X = O) sustituidas con morfolino de Fórmulas la y lb:

y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los grupos R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento.

Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de tienopirimidina o furanopirimidina de Fórmula Ia-b y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre agentes antiproliferativos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, factores neurotrópicos, agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, agentes para el tratamiento de enfermedad hepática, agentes antivirales, agentes para tratar entre trastornos sanguíneos, agentes para el tratamiento de diabetes, y agentes para el tratamiento de trastornos por inmunodeficiencia.

Los métodos para la inhibición de la actividad de la PI3 quinasa comprenden poner en contacto una PI3 quinasa con una cantidad inhibitoria eficaz de un compuesto de Fórmula Ia-b, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Algunos métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno modulado por PI3 quinasas comprenden la administración a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula Ia-b, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunos ejemplos de tales enfermedades, afecciones y trastornos incluyen, pero no se limitan a, trastornos hiperproliferativos (por ejemplo, cáncer, incluyendo melanoma y otros cánceres de la piel) , neurodegeneración, hipertrofia cardiaca, dolor, migraña, enfermedades neurotraumáticas, apoplejía, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedades virales, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis,... [Seguir leyendo]

1. Con compuesto seleccionado entre la Fórmula la y la Formula lb:

y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que:

X es O o S;

R1 es un grupo de fórmula:

R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, y alquilo C1-C6;

R3 es un grupo heteroarilo monocíclico seleccionado entre piridilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, furanilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, en el que el grupo heteroarilo monocíclico está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C (O) R10, -NR10C (O) R11, -N (C (O) R11) 2, -NR10C (O) NR10R11, -NR12S (O) 2R10, -C (=O) OR10, -C (=O) NR10R11, alquilo C1-C12 y (alquilo C1-C12) -OR10;

R4 y R5 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo seleccionado entre piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidinona, morfolina, tiomorfolina, diazepano y 2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]-heptano, cuyo grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, oxo, -C (=Y) R10, -C (=Y) OR10, -C (=Y) NR10R11, - (CR14R15) nNR10R11, - (CR14R15) nNR12SO2R10, - (CR14R15) nOR10, -NR10R11, -NR12C (=Y) R10, -NR12C (=Y) OR11, -NR12C (=Y) NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC (=Y) R10,

OC (=Y) OR10, -OC (=Y) NR10R11, -OS (O) 2 (OR10) , -OP (=Y) (OR10) (OR11) , -OP (OR10) (OR11) , SR10, -S (O) R10, -S (O) 2 (alquilo C1-C6) -S (O) 2R10, -S (O) 2R10, -S (O) 2NR10R11, -S (O) (OR10) , -S (O) 2 (OR10) , -SC (=Y) R10 , -SC (=Y) OR10, SC (=Y) NR10R11, alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, carbociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-C20 opcionalmente sustituido, arilo C6-C20 opcionalmente sustituido, y heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituido;

o uno de R4 y R5 es alquilo C1-C6, - (alquilo C1-C6) q-heterociclilo (C2-C20) , o - ( alquilo C1-C6) q-OR10 y el otro es un grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o - (alqu) q-heterociclilo (C2-C20) , en el que dicho grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o heterociclilo está sustituido o sin sustituir con alquilo C1-C6, (alquilo C1-C6) q-OR10 o -S (O) 2R10;

R10, R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, 30 heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, o heteroarilo C1-C20,

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman opcionalmente un anillo heterocíclico C3-C20 que contiene opcionalmente uno o más átomos adicionales en el anillo seleccionados entre N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados NR10R11

independientemente entre oxo, (CH2) nOR10, , CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C (=O) R10, NR12C (=Y) R11,

C (=Y) NR10R11, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20 y heteroarilo C1-C20;

R14 y R15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, o - (CH2) n-arilo,

o R14 y R15 junto con los átomos a los que se unen forman un anillo carbocíclico C3-C12 saturado o parcialmente insaturado,

R30 es H o alquilo C1-C6;

Y es O, S, o NR12;

cada q es independientemente 0 o 1;

m es 0 o 1; y

r es 0 o 1;

con las condiciones de que (i) cuando en la Fórmula (la) X es S, R1 es un grupo (4-metilsulfonilpiperazin-1-il) metilo y R2 es H, entonces R3

no es un grupo seleccionado entre imidazolilo que está sustituido con un grupo CH3 y piridinilo que está 10 sustituido con un grupo F;

(ii) cuando en la Fórmula (la) X es S, R1 es un grupo (4-metilpiperazin-1-il) metilo y R2 es H, entonces R3 no es piridinilo que está sustituido con un grupo OH; y

(iii) cuando en la Fórmula (lb) X es S, R1 es un grupo (4-metilsulfonilpiperazin-1-il) metilo y R2 es H, entonces R3 no es pirimidinilo que está sustituido con un grupo -OCH3 o -N (CH3) 2.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:

(i) Fórmula la, en la que X es S y que tiene la fórmula:

(ii) Fórmula lb, en la que X es S y que tiene la fórmula:

(iii) Fórmula la, en la que X es O y que tiene la fórmula: (iv) Fórmula lb, en la que X es O y que tiene la fórmula:

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R3 se selecciona entre las estructuras:

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el grupo heteroarilo monocíclico está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre F, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -OH, -OCH3, -C (O) CH3, -NHC (O) CH3, -N (C (O) CH3) 2, -NHC (O) NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C (=O) NHCH3, -C (=O) NH2, y -CH3.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R4 y R5 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo seleccionado entre piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidinona, diazepano y 2, 5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, cuyo grupo está sustituido o sin sustituir con -