Compuestos del ácido [(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-il)piperazin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico sustituidos como agonistas inversos de H1/antagonistas de 5-HT2A con actividad dual.

Un compuesto de la fórmula**Fórmula**

en la que R1 es cloro o metilo;

R2 es metilo, etilo, isopropilo, cloro, bromo, trifluorometilo, o metiltio; y

R3 es hidrógeno o metoxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos del ácido [(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-il)piperazin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico sustituidos como agonistas inversos de H1/antagonistas de 5-HT2A con actividad dual

La histamina desempeña un papel importante en una diversidad de procesos fisiológicos a través de su interacción con al menos cuatro receptores acoplados a proteínas G diferentes, los receptores H1-H4. En el SNC, los receptores H1 desempeñan un papel clave en el ciclo de regulación del sueño y los antagonistas/agonistas inversos de H1 son conocidos por inducir somnolencia.

Igualmente, la serotonina desempeña papeles importantes en una diversidad de procesos fisiológicos a través de su interacción con al menos catorce receptores acoplados a proteínas G diferentes. La modulación de los receptores 5-HT2A en el SNC desempeña un papel clave en el ciclo de regulación del sueño y los antagonistas de 5-HT2A han demostrado mejorar el sueño pasivo y el mantenimiento del sueño en pacientes con insomnio.

Se han usado compuestos que tienen actividad de antagonista o agonista inverso sobre H1 o 5-HT2a en el tratamiento del insomnio (por ejemplo, doxepina y trazodona, respectivamente) y han presentado efectos farmacológicos en estudios del sueño con animales. Sin embargo, los agonistas inversos/antagonistas no selectivos de H1/5-HT2ACon actividad dual están disponibles comercialmente.

El documento US 4,192,83 describe ciertos compuestos 4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-11-il)piperazinilo sustituidos para su uso como antipsicóticos y neurolépticos.

La presente invención proporciona una familia de compuestos del ácido (5ty-p¡rrolo [2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-il)piperazin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico sustituidos con potencia alta de agonista inverso para el receptor H1 y potencia alta de antagonista para el receptor 5-HT2a- Algunos compuestos de la presente invención son también selectivos para los receptores H1 y 5-HT2A, particularmente frente a otros receptores de histamina, receptores de serotonina y otros receptores fisiológicamente pertinentes, particularmente frente al receptor 5-HT2C, receptor GABAa, receptores muscarínicos, receptores dopaminérgicos, receptores adrenérgicos, y el canal hERG. A través de modelos animales, ciertos compuestos también han demostrado que pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos del sueño caracterizados por mal mantenimiento del sueño. Se cree que, como tales, los compuestos de la Invención son útiles para el tratamiento de trastornos del sueño caracterizados por mala latencia del sueño o mal mantenimiento del sueño o ambos, tales como el tratamiento del insomnio, como, por ejemplo, insomnio primarlo crónico o transitorio, o Insomnio secundarlo crónico o transitorio, o ambos. Los ejemplos de insomnio secundarlo Incluyen, pero no están limitados a Insomnio asociado con trastornos depresivos (por ejemplo, trastorno depresivo mayor, distimia, y/o ciclotlmla), Insomnio asociado con trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizado y/o fobia social), Insomnio asociado con dolor (por ejemplo, flbromialgla, osteodinia o artralgia crónica, tales como las asociadas con artritis o artrosls, o dolor neuropático diabético), Insomnio asociado con reacciones alérgicas (por ejemplo, asma alérgica, prurito, rinitis, congestión, etc.), insomnio asociado con trastornos de pulmón o vías respiratorias (por ejemplo, con apnea obstructiva del sueño, enfermedad reactiva de las vías respiratorias, etc.), insomnio asociado con trastornos psiquiátricos, demencia, y/o enfermedades neurodegenerativas, y/o insomnio asociado con trastornos del ritmo circadiano del sueño (por ejemplo, trastorno del sueño por turnos de trabajo, trastorno por desfase horario, trastorno de fase del sueño retrasada, trastorno de fase del sueño avanzada, y síndrome del sueño-vigilia diferente a 24 horas, etc.).

Adicionalmente, ciertos de los compuestos de la presente invención demuestran la potenciación de sus efectos sobre el sueño sin movimientos oculares rápidos (sueño nMOR) y mantenimiento del sueño cuando se coadministran con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

en la que R1 es cloro o metilo;

R2 es metilo, etilo, ¡sopropllo, cloro, bromo, trlfluorometilo, o metiltlo; y R3 es hidrógeno o metoxl;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto de la Invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un vehículo, dlluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Lo que es más, este aspecto de la Invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento del insomnio, como, por ejemplo, insomnio caracterizado por latencia del sueño prolongada o mal mantenimiento del sueño o ambos, como, por ejemplo, insomnio primario, desfase horario, trastorno del sueño por turnos de trabajo, trastorno de fase del sueño retrasada, trastorno de fase del sueño avanzada, y/o trastornos del sueño-vigilia diferente a 24 horas, que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

En una realización adicional de este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Formula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. En todavía una realización adicional de este aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico que es un inhibidor de la recaptación de serotonina, como, por ejemplo, citalopram, paroxetina, fluoxetina y/o fluvoxetina.

La presente invención también proporciona compuestos de Fórmula I para su uso en un procedimiento de tratamiento del insomnio, como, por ejemplo, insomnio caracterizado por latencia del sueño prolongada o mal mantenimiento del sueño o ambos, como, por ejemplo, insomnio primario, desfase horario, trastorno del sueño por turnos de trabajo, trastorno de fase del sueño retrasada, trastorno de fase del sueño avanzada, y/o trastornos del sueño-vigilia diferente a 24 horas, en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o administraren combinación secuencial, separada o simultánea un segundo agente terapéutico que es un inhibidor de la recaptación de serotonina, como, por ejemplo, citalopram, paroxetina, fluoxetina y/o fluvoxetina. En una realización particular de estos procedimientos de tratamiento, el mamífero es un ser humano.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. Dentro de este aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del insomnio. En realizaciones adicionales, el insomnio está caracterizado por latencia del sueño prolongada o mal mantenimiento del sueño o ambos, como, por ejemplo, insomnio primario, desfase horario, trastorno del sueño por turnos de trabajo, trastorno de fase del sueño retrasada, trastorno de fase del sueño avanzada, y/o trastornos del sueño-vigilia diferente a 24 horas. En otra realización de este aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en combinación secuencial, separada o simultánea con un inhibidor de la recaptación de serotonina, como, por ejemplo, citalopram, paroxetina, fluoxetina y/o fluvoxetina en el tratamiento del Insomnio. En una realización de este aspecto de las invenciones, los usos son en mamíferos, en particular seres humanos.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del insomnio, como, por ejemplo, insomnio primarlo caracterizado por latencia del sueño prolongada o mal mantenimiento del sueño o ambos, como, por ejemplo, Insomnio primario, desfase horario, trastorno del sueño por turnos de trabajo, trastorno de fase del sueño retrasada, trastorno de fase del sueño avanzada, y/o trastornos del sueño-vigilia diferente a 24 horas. Otra realización de este aspecto de la Invención proporciona el uso de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula

O

N

OH

R

en la que R1 es cloro o metilo;

R2 es metilo, etilo, isopropilo, cloro, bromo, trifluorometilo, o metiltio; y R3 es hidrógeno o metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con bien la reivindicación 1 o la reivindicación 2 , en el que R1 es cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 3-[4-(7-cloro-2-metil-5/-/-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-il)piperazin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es diclorhidrato del ácido 3-[4-(7-cl°ro-2-metil-5/-/-p¡rrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-il)piperazin-1-il]-2,2-dimetilpropanoico.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del insomnio.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del insomnio, donde el insomnio está caracterizado por

dificultades en el inicio del sueño o mantenimiento del sueño o ambos.

1. Un compuesto para su uso de acuerdo con bien la reivindicación 8 o 9 en un ser humano.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.