Compuestos de espiro amino adecuados para el tratamiento de (entre otros) los trastornos del sueño y la adicción de fármacos.

Un compuesto espiro-amino de Fórmula (VI):**Fórmula**

en la que

m es 1 o 2 o 3



n es 1 o 2,

R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), un átomo halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno;

P es un sustituyente Q o COQ, en el que Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando dicho Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi, metilcarboxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de espiro amino adecuados para el tratamiento de (entre otros) los trastornos del sueño y la adicción de fármacos

Campo de la invención

[1] La Invención se refiere a compuestos esplroamínlcos novedosos con actividad antagonista de la orexlna 1.

[2] La Invención se refiere también a un proceso para la preparación de dichos compuestos, de las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula (VI) y su uso como antagonistas del receptor de la orexlna 1.

Antecedentes de la invención

[3] Las orexlnas son neuropéptldos descubiertos en 1998 por dos grupos de investigación. La orexlna A es un péptldo de 33 ácidos amínicos mientras que la orexlna B es un péptldo de 28 ácidos amínicos. Las orexlnas se secretan desde un grupo discreto de neuronas del hlpotálamo lateral y se unen a receptores acoplados en G, concretamente OX1 y X2. El receptor de la orexina 1 (X1) se une selectivamente a la orexlna A, mientras que el receptor de la orexina 2 (X2) se une a la orexina A y la orexina B.

[4] Las orexinas son conocidas por estimular el consumo de alimentos en ratas, sugiriendo de esta forma su papel como moduladores en los mecanismos de captación de alimentos.

[5] Además, se ha mostrado que las orexlnas regulan la arquitectura del sueño, convirtiéndolas de esta manera en una novedosa solución para la narcolepsia, como tratamiento para el insomnio y otros trastornos del sueño. Se ha mostrado recientemente que las orexinas están implicadas en los mecanismos de adicción, de esta manera, sus modulaciones harán posible el tratamiento de los trastornos compulsivos y las adicciones a fármacos. Los receptores de las orexinas están localizados en el cerebro de los mamíferos

[6] En la solicitud de patente internacional W29/1656 se han descrito derivados de trans-3-aza-blclclo[3.1.]hexano como una serle de antagonistas de la orexlna.

[7] Se han descrito derivados novedosos de pirrolidina y piperidina en el documento W29/473, se han descrito derivados de amina N-aroil cíclica en la solicitud de patente Internacional W2/9355 y compuestos de piperazlna y compuestos de piperazina en el documento W3/51873, siendo todas ellas estructuras novedosas propuestas como antagonistas de los receptores de la orexina.

[8] Se ha descrito una serie de derivados de N-aroilamlna cíclica en la solicitud de patente internacional W24/26866 como antagonistas no peptídlcos de los receptores de la orexlna humana. En particular, se han ensayado 43 compuestos de piperidina, en los que la posición beta del nitrógeno se ha sustituido con hidrógeno o grupos metilo, para determinar sus actividades frente a los receptores X1 y X2.

[9] Los documentos describen compuestos con actividad en ambos receptores.

[1] El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos con actividad selectiva en el receptor de la orexina 1.

Sumario de la invención

[11] El objeto de la Invención se ha logrado mediante un compuesto esplro-amlno de Fórmula (VI):

en la que

m es 1 o 2 o 3 n es 1 o 2,

R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno;

P es un sustituyente Q o COQ, en el que Q es un grupo seleccionado entre fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando tal Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi; metilcarboxi

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[12] En esta invención, pueden existir compuestos de Fórmula (VI) como enantiómeros R y S y como una mezcla racémica. Esta invención incluye en su alcance de protección todos los isómeros y mezclas racémicas posibles. Siempre que puedan estar presentes centros simétricos adicionales, esta invención incluye también todos los posibles diastereoisómeros y mezclas relativas.

[13] En una primera realización, en el compuesto espiro-amino de Fórmula (VI), P es Q. Este es un compuesto de Fórmula (Via):

[14] En una segunda realización, en el compuesto espiro-amino de Fórmula (VI), P es COQ. Este es un compuesto de Fórmula (Vlb):

[15] Un aspecto adicional de esta invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (Via) que comprende las siguientes etapas representadas en el siguiente esquema:

R

Vía

Vlb

NH'Q

J=°

3rU

" N H

Q

Via

V

a) proteger un compuesto de Fórmula (I) con un grupo protector BOC para obtener un compuesto de Fórmula (II);

b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con bases fuertes y dimetilformamlda, obteniendo de este modo

un compuesto de Fórmula (III);

c) añadir una amina de Fórmula Q-NFI2, en la que Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando tal Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi, metilcarboxi en presencia de un agente reductor para obtener un compuesto

de Fórmula (IV);

d) escindir el grupo BOC del compuesto de Fórmula (IV) para obtener un compuesto de Fórmula (V);

e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V) con RCOOH en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo correspondientes RCOCI en presencia de una base, en la que R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos

seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, cicloalcoxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno.

[16] En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula

(Vlb) que comprende las siguientes etapas representadas en el siguiente esquema:

a) proteger un compuesto de Fórmula (I) con un grupo protector BOC para obtener un compuesto de Fórmula (II);

b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con bases fuertes y dimetilformamida, obteniendo de este modo un compuesto de Fórmula (III);

f) hacer una aminación reductora del compuesto de Fórmula (III) para obtener una amina de Fórmula (Vil);

g) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (Vil) con QCOOFI en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo correspondientes QCOCI en presencia de una base para obtener la amida de Fórmula (VIII), en la que Q es un grupo seleccionado entre fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolllo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando tal Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamldo, metllcarbamido, carboxi, metilcarboxi;

h) escindir el grupo BOC del compuesto de Fórmula (VIII) y hacerlo reaccionar con RCOOFI en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo correspondientes RCOCI en presencia de una base para dar un compuesto de Fórmula Vlb, en la que R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, cicloalqulloxl (C3-C5), alqullcarbonllo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heteroclclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno.

[17] En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (VI), preferentemente (Via) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[18]... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto espiro-amino de Fórmula (VI):

N

NHV

P

VI

(VI)

en la que

m es 1 o 2 o 3 n es 1 o 2,

R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), un átomo halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno;

P es un sustituyente Q o COQ, en el que Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando dicho Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi, metilcarboxi;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que P es Q y es un compuesto de Fórmula (Via):

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que P es COQ y es un compuesto de Fórmula (Vlb):

Via

Vlb

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que n es 2 y m es 1.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, en el que R es fenilo o un anillo heterocíclico.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que cuando R es un anillo heterocíclico, este es un anillo de tiazol.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en el que el anillo de tiazol está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, fenilo, fenilo sustituido con uno o más halógenos.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R es fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre ciclopropil-alquiloxi (C1-C3), triazolilo, pirimidilo.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Q es un anillo de piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en trifuorometilo, carboxi, metilo y halógeno.

1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que m = 2 y n = 2.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que m = 3 y n = 2.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que Q es piridilo sustituido con trifluorometilo o piridilo sustituido con alquilo (C1-C3) y R es un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando dicho R sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) y halógeno.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que m = 1 y n = 1.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que Q es piridilo sustituido con uno o más halógenos o

piridilo sustituido con alquilo (C1-C3) y R es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) y un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, estando dicho compuesto seleccionado entre grupo que consiste

en:

(±) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona

(R) -(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona

(S) -(2-met¡l-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona

(R) -(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona

(S) -(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (±)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanona (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)metanona (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil) metanona (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona

(±) 5-cloro-2-((6-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonil)-6-azaespiro[2,5]octan-5-il)metil-amino)benzoato de metilo

(S)-(5-(((5-fluoropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona

(S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona

(S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona

(S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil) metanona

(S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-aza-espiro[2,5]octan-6-il)

metanona

(S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((4-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona

(S)-(5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il) metanona

(S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((5-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona

(S)-(5-(((4,6-difluoropirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona

(S)-(5-(((6-fluoropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona

(S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-aza-espiro[2,5]octan-6-il)-

metanona

(S)-(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona

(S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona

(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona

(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(pirazin-2-il)fenil)metanona

(S)-(5-(((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fen¡l)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(piridin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(piridin-2-il)fenil)metanona 5 (S)-[1,1-bifenil]-2-il(5-(((4,6-dimetilpirim¡d¡n-2-il)amino)met¡l)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona

(S)-(2,5-d¡clorofenil)(5-(((4,6-dimet¡lp¡r¡m¡din-2-il)am¡no)met¡l)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-[1,1-b¡fen¡l]-2-¡l(5-(((5-clorop¡rid¡n-2-¡l)amino)met¡l)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-[1,1-b¡fen¡l]-2-¡l(5-(((4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-il)amino)met¡l)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-(((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)-6-azaesp¡ro[2,5]octan-6-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona 1 (S)-(5-(((6-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)-6-azaesp¡ro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona

(S)-(5-(((6-cloropiridin-2-¡l)am¡no)metil)-6-azaesp¡ro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirazin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-metil-2-(pirazin-2-il)fenil)(5-(((6-(trifluoromet¡l)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-clorop¡r¡d¡n-2-il)amino)met¡l)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona 15 (S)-(5-(((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirazin-2-il)fenil)metanona

(S)-(6-(((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-¡l)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (S)-(5-met¡l-2-(2H-1,2,3-tr¡azol-2-¡l)fen¡l)(6-(((6-metilp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-¡l)metanona (S)-(6-(((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)met¡l)-5-azaesp¡ro[2,4]heptan-5-¡l)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (±)(2-metil-5-feniltiazol-4-¡l)(7-(((6-metilpiridin-2-¡l)am¡no)met¡l)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona 2 (±)(7-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-8-azaesp¡ro[4,5]decan-8-¡l)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho compuesto es (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona o (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaesp¡ro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona

17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como medicamento.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un transportador farmacéuticamente aceptable.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en el tratamiento de patologías que requieren el uso de un antagonista de la orexina 1, donde la patología se selecciona entre obesidad, trastornos del sueño, trastornos compulsivos, farmacodependencias y alcoholemia, esquizofrenia.