Compuestos aril triazol con actividad antitumoral.

Un compuesto de fórmula general I**Fórmula**

en la que,

R1 es H,

CONR4R5;

R5 es H, (C1-C6)-alquilo o (C3-C10)-cicloalquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OMe, Cl, F;

R4 es H, (C1-C4)-alquilo o CH(R11)COR12; o

R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de tres a siete miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido del grupo que consiste en N, O o S; y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OMe, (C1-C4)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo; R11 es una cadena lateral de un α-aminoácido natural;

R12 es OH, amino, alquilamino o dialquilamino;

R2 es un enlace, -NH(CO)-, -N(R7)- o -N(R7)CH2-;

R7 es H, (C1-C4)-alquilo o CO2R8;

R8 es (C1-C4)-alquilo o bencilo;

los símbolos endocíclicos --- son, para cada compuesto, todos enlaces dobles o todos enlaces simples;

m es un número entero comprendido entre 0 y 3;

R9 y R10 son independientemente uno de otro (C1-C4)-alquilo opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo, heterocicloalquilo, OMe, amino, (C1-C6)-alquilamino o (C1-C6)-dialquilamino; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, amino, (C1-C6)-alquilamino o (C1-C6)-dialquilamino; cicloalquilo; o

R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico elegido del grupo que consiste en piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con F, Cl, Br, OH, OMe, amino, (C1-C6)-alquilamino, (C1-C6)-dialquilamino, (C1-C4)-alquilo, hidroxialquilo, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo; o un heterociclo imidazol insaturado;

R3 es Cl, Et o i-Pr;

sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como sus enantiómeros, diastereoisómeros y racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos aril triazol con actividad antitumoral Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de aril triazol que tienen actividad antitumoral mediante, como un posible objetivo biológico, la inhibición de la chaperona molecular la proteína de choque térmico 90 (Hsp90) . La invención incluye el uso de dichos compuestos para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades oncológicas, así como de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, isquemia cerebral o parasitemia incluido el paludismo, en las que es sensible la inhibición de Hsp90, y la composición farmacéutica que contiene dichos compuestos.

Antecedentes de la invención Las proteínas de choque térmico (Hsp) juegan un papel clave en la protección celular contra diversos factores de estrés celular (es decir, xenobióticos tóxicos, quimioterapia, radiación) actuando como un factor protector contra el mal plegamiento de proteínas esenciales implicadas en el mantenimiento de la funcionalidad de la célula. Las proteínas Hsp90, miembros de estas chaperonas moleculares son proteínas que desempeñan un papel clave en la maduración conformacional, la estabilidad y la función de proteínas denominadas "clientes", muchas de ellas pertenecientes a la familia de las proteínas oncogénicas, como Bcr-bl, p53, Raf-1, kt, ErbB2, EGFR, Hif y otras proteínas, así como los receptores de hormonas esteroideas. La inhibición de Hsp90 provoca la ruptura del complejo proteína Hsp90-cliente, y posteriormente, su degradación mediada por proteasoma causa la pérdida de la función y la inhibición de la proliferación celular. Curiosamente, la proteína de choque térmico 90 ha surgido como un objetivo importante en varias enfermedades. En particular, se ha identificado recientemente el papel desempeñado por Hsp90 en la regulación y el mantenimiento del fenotipo transformado en distintos tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas, así como su papel en las infecciones fúngicas y virales (Solit D.B., et al., Drug Discov. Today, 2008, 13 (1-2) , 38) . En particular, también se ha dado a conocer que la inhibición de Hsp90 es beneficiosa en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como la demencia con cuerpos de Lewy, la esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal y bulbar, las ataxias espinocerebelosas, las enfermedades de Parkinson, Huntington y Alzheimer (Taylor D.M., et al., Cell Stress Chaperones, 2007, 12, 2, 151; Yang Z., et al., Nat. Med., 2007, 13, 3, 348; Katsuno M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 46, 16801; Gallo K.A., Chem. Biol., 2006, 13, 115; Luo W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104, 9511; Macario A.J., et al., N. Engl. J. Med., 2005, 353, 1489; Dou F., et al., Int. J. Mol. Sci., 2007, 8, 51) ; las enfermedades inflamatorias (Vega V.L., et al., Mol. Biol. Cell., 2003, 14, 764; Poulaki V., et al., Faseb J., 2007, 21, 2113) ; la isquemia cerebral ( (Lu A., et al., J. Neurochem., 2002, 81, 2, 355) y el paludismo (Kumar R., et al., J. Biosci., 2007, 32, 3, 531) .

Además, muchas proteínas cliente de Hsp90 se sobreexpresan en el cáncer, a menudo en formas mutadas, y son responsables de la proliferación sin restricción y la supervivencia de las células cancerosas. Curiosamente, Hsp90 derivada de células tumorales tiene una actividad particularmente elevada de ATPasa con mayor afinidad por los inhibidores de Hsp90 que la forma latente de las células normales, lo que permite la administración dirigida específica de los inhibidores de Hsp90 a las células tumorales con poca inhibición de la función de Hsp90 en las células normales (Chiosis G., et al., ACS Chem. Biol., 2006, 1, 5, 279) . Además, Hsp90 también ha sido identificada recientemente como un importante mediador extracelular para la invasión tumoral (Eustace B.K., et al., Nature Cell Biol., 2004, 6, 6, 507; Koga F., et al., Cell cycle, 2007, 6, 1393) .

Por lo tanto, Hsp90 se considera un objetivo terapéutico principal para el desarrollo de fármacos antineoplásicos porque la inhibición de un solo objetivo representa el ataque sobre todos los rasgos característicos del cáncer.

Desde el descubrimiento de que dos compuestos naturales, geldanamicina y radicicol, fueron capaces de inhibir la función de Hsp90 mediante la unión a un bolsillo de unión a ATP en su dominio N-terminal, ha crecido el interés por los inhibidores de Hsp90. Se demostró que la geldanamicina un antibiótico natural tiene una potente actividad antitumoral contra las células cancerosas humanas (Whitesell L., et al., Cancer Res., 1992, 52, 1721) , pero una importante toxicidad impidió su desarrollo clínico (Supko J.G., et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1995, 36, 305) .

El inhibidor de Hsp90 primero en su clase en ingresar en los ensayos clínicos fue el análogo de la geldanamicina 17-AAG (es decir, 17-alilaminogeldanamicina) . Aunque una elevada actividad in vitro caracteriza a este derivado de la geldanamicina, su interés es ensombrecido por su baja solubilidad junto a sus propiedades hepatotóxicas (Jez J.M., et al., Chem. Biol., 2003, 10, 4, 361) . Todos los ensayos clínicos que involucran a este compuesto se interrumpieron en julio de 2010. Algunos de los problemas mencionados antes se habían resuelto parcialmente por el descubrimiento de 17-dimetilaminoetilgeldanamicina, aunque todo el desarrollo clínico fue interrumpido debido a su desfavorable toxicidad.

Se encontró que radicicol, un antibiótico antifúngico macrocíclico natural, inhibe la proteína Hsp90 interaccionando

en un sitio diferente de la acción de la geldanamicina (Sharma S.V., et al., Oncogene, 1998, 16, 2639) . Sin embargo, debido a su inestabilidad química intrínseca fue privado de la actividad in vivo.

Otra clase importante de inhibidores reside en el andamio de purina. Esta clase de derivados fue ideada por homología estructural con el ATP. Entre los muchos inhibidores desarrollados dentro de esta familia, se encontró que PU24FCl y BIIB021 poseen elevada actividad in vitro e in vivo (He H., et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 381; Lundgren K., et al., Mol. Cancer Ther., 2009, 8, 4, 921) .

Campañas de detección de alto rendimiento permitieron el descubrimiento de derivados de bencisoxazol dotados de propiedades inhibitorias de Hsp90 que tienen una molécula de resorcinol en la posición 3 (Gopalsamy A., et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 373) .

Se han dado a conocer otras varias clases de inhibidores de Hsp90 como, 4, 5-diarilpirazoles (Cheung K.M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 3338) ; 3-aril, 4-carboxamida pirazoles (Brough P.A., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 5197) ; 4, 5-diarilisoxazoles (Brough P.A., et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 196) ; derivado 3, 4-diaril pirazol resorcinol (Dymock B.W., et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 4212; Smith N.F., et al., Mol. Cancer Their., 2006, 5, 6, 1628) ; tieno[2, 3-d]pirimidina (WO2005034950, AACR 2009, Denver, Colorado, póster 4684) . También se han descrito otros derivados heterocíclicos que contienen tres heteroátomos, que poseen propiedades inhibitorias de Hsp90. WO2009134110 da a conocer 4, 5-diaril tiadiazoles que demostraron tener buena afinidad de unión a Hsp90, pero una inhibición de la proliferación celular de alguna manera bastante modesta. Se ha dado a conocer profusamente otra clase de aductos aza-heterocíclicos, es decir derivados de triazol. De hecho, dentro de la familia de los compuestos de triazol, el andamio 1, 2, 4 triazol ha sido profusamente documentado como poseedor de propiedades inhibitorias de Hsp90. WO2009139916 (Synta Pharmaceuticals Corp.) dio a conocer derivados 1, 2, 4 triazol tricíclicos inhibidores de Hsp90 en altas concentraciones micromolares. La misma empresa presentó más tarde casi simultáneamente otras dos solicitudes de patente que dan a conocer derivados de 1, 2, 4 triazol trisustituidos cuyas fórmulas generales fueron parcialmente superpuestas y ambos abarcan un espacio químico muy grande (WO10017479 y WO10017545) . En la primera solicitud se espera que los compuestos, según la opinión del solicitante, estén dotados de numerosas propiedades biológicas, pero dicha expectativa no es confirmada por ninguna actividad biológica prometedora. De hecho, todos los datos biológicos informados, salvo uno, se refieren a una CI50 de Hsp90 superior a 10 µM. Sin embargo se divulga una actividad biológica prometedora en WO10017545. Hace unos pocos días, Synta Pharmaceuticals Corp. informó acerca de un inhibidor de Hsp90 que contiene triazolona único, denominado ganetespib (previamente conocido como STA-9090 o como su profármaco de fosfato altamente soluble STA-1474) que tiene potencialmente una amplia aplicación para diversos tumores malignos humanos. Este compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general I

** (Ver fórmula) **

en la que, R1 es H, CONR4R5; R5 es H, (C1-C6) -alquilo o (C3-C10) -cicloalquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OMe, Cl, F; R4 es H, (C1-C4) -alquilo o CH (R11) COR12; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de tres a siete miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido del grupo que consiste en N, O o S; y donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido una o más veces con OH, OMe, (C1-C4) -alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o bencilo; R11 es una cadena lateral de un -aminoácido natural; R12 es OH, amino, alquilamino o dialquilamino; R2 es un enlace, -NH (CO) -, -N (R7) -o -N (R7) CH2-; R7 es H, (C1-C4) -alquilo o CO2R8; R8 es (C1-C4) -alquilo o bencilo; los símbolos endocíclicos ---son, para cada compuesto, todos enlaces dobles o todos enlaces simples; m es un número entero comprendido entre 0 y 3; R9 y R10 son independientemente uno de otro (C1-C4) -alquilo opcionalmente sustituido con OH, cicloalquilo, heterocicloalquilo, OMe, amino, (C1-C6) -alquilamino o (C1-C6) -dialquilamino; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, amino, (C1-C6) -alquilamino o (C1-C6) -dialquilamino; cicloalquilo; o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico elegido del grupo que consiste en piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces con F, Cl, Br, OH, OMe, amino, (C1-C6) -alquilamino, (C1-C6) -dialquilamino, (C1-C4) -alquilo, hidroxialquilo, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo; o un heterociclo imidazol insaturado; R3 es Cl, Et o i-Pr; sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como sus enantiómeros, diastereoisómeros y racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es CONR4R5.

3. El compuesto de la reivindicación 1 elegido del grupo que consiste en 4-isopropil-6-[5- (4- (morfolin-4-ilmetil-fenil) [1, 2, 3]-triazol-1-il) benceno-1, 3-diol; 4-{5-[4- (3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil) -fenil]-[1, 2, 3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno1, 3-diol; 4-{5-[4- (4-bencil-piperazin-1-ilmetil) -fenil]-[1, 2, 3]triazol-1-il}-6-isopropil-benceno-1, 3-diol; 4-isopropil-6-{5-[4 (4-fenil-piperazin-1-ilmetil) -fenil]-[1, 2, 3]triazol-1-il}-benceno-1, 3-diol; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -5- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido (R, S) -1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -5-[4- (3-hidroxi-piperidin-1-ilmetil) -fenil]-1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5isopropil-fenil) -5- (4-{[etil- (2-hidroxi-etil) -amino]-metil}-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5-{4-[2- (2-hidroxi-etil) -piperidin-1-ilmetil]-fenil}-1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-piperidin-1-ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5- (4-dietilaminometil-fenil) -1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5-[4- (4-metil-piperazin-1-ilmetil) -fenil]-1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1 (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-piperazin-1-ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5-[4- (4-dimetilamino-piperidin-1-ilmetil) -fenil]-1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5-{4-[ (2-morfolin-4-il-etilamino) -metil]-fenil}-1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[ (ciclohexilmetil-amino) -metil]-fenil}-1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -1H-1, 2, 3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 5- (4-ciclohexilaminometil-fenil) -1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[ (2-dietilamino-etilamino) -metil]-fenil}-1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -1H[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 5-{4-[ (3-dietilamino-propilamino) -metil]-fenil}-1- (2, 4-dihidroxi-5isopropil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5-{4-[ (1-metil

piperidin-4-ilamino) -metil]-fenil}-1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5[4- ( (S) -3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil) -fenil]-1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5isopropil-fenil) -5- (4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5isopropil-fenil) -5- (4-imidazol-1-ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; 4-isopropil-6-[5- (4-morfolin-4-il-fenilamino) [1, 2, 3]triazol-1-il]-benceno-1, 3-diol; 4-isopropil-6-[5- (4-morfolin-4-il-bencilamino) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-benceno-1, 3-diol; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-morfolin-4-il-bencilamino) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; hexilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; ciclopentilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; [1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-morfolin-4-il-metanona; ácido (S) 2-{[1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-morfolin-4-ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carbonil]-amino}-3-metil-butírico; 4-isopropil-6-[5- (4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-benceno-1, 3-diol; 4-isopropil-6-[5- (4-isoxazolidin-2-ilmetilfenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-benceno-1, 3-diol; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-isoxazolidin-2ilmetil-fenil) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5-[4- (4-fenil-piperazin1-ilmetil) -fenil]-1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; 4-[5- (4-{[etil- (2-hidroxi-etil) -amino]-metil}-fenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-6isopropil-benceno-1, 3-diol; 4- (5-{4-[2- (2-hidroxi-etil) -piperidin-1-ilmetil]-fenil}-[1, 2, 3]triazol-1-il) -6-isopropil-benceno1, 3-diol; 4-isopropil-6-[5- (4-piperidin-1-ilmetil-fenil) -[1, 2, 3]triazol-1-il]-benceno-1, 3-diol; 4-[5- (4-dietilaminometil-fenil) [1, 2, 3]triazol-1-il]-6-isopropil-benceno-1, 3-diol; N-[3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -3H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-4-morfolin-4il-benzamida; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-morfolin-4-il-benzoilamino) -1H-[1, 2, 3]triazol-4carboxílico; N-[3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -3H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-4-piperidin-1-il-benzamida; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -5- (4-piperidin-1-il-benzoilamino) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; N-[3- (2, 4-dihidroxi-5isopropilfenil) -3H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-4- (3-hidroxi-piperidin-1-il) -benzamida; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5isopropil-fenil) -5-[4- (3-hidroxi-piperidin-1-il) -benzoilamino]-1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; N-[3- (2, 4-dihidroxi-5isopropil-fenil) -3H-[1, 2, 3]triazol-4-il]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -5- (4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino) -1H-[1, 2, 3]triazol-4-carboxílico; [3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -3H[1, 2, 3]triazol-4-il]-amida del ácido 4-morfolin-4-ilmetil-ciclohexanocarboxílico; etilamida del ácido 1- (2, 4-dihidroxi-5isopropil-fenil) -5-