Composición sólida que contiene ivabradina.

Una composición sólida que contiene al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable e ivabradina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo,

caracterizada por que el excipiente y el principio activo están presentes en una mezcla molecularmente dispersa y homogénea, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable está seleccionado entre el grupo que consiste en polietilenglicol, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metil celulosa, metilcelulosa, hidroxil propilcelulosa, copovidona y copolímeros de bloque de óxido de etileno-óxido de propileno, en la que la relación en peso de principio activo, basada en la base libre, con respecto a excipiente está dentro del intervalo de 1:1 a 1:100, con la condición de que no se abarcan los co-precipitados obtenidos por medio de secado por pulverización de una solución acuosa de 10 g de clorhidrato de ivabradina y 10 g de polivinilpirrolidona (PVP K30),

el granulado obtenido por medio de pulverización de una solución acuosa de 8,085 mg de clorhidrato de ivabradina y 8,085 mg de polivinilpovidona (PVP K30) sobre una mezcla de 27,000 mg de almidón de maíz, una parte de 104,580 mg de celulosa microcristalina y una parte de 0,750 mg de dióxido de silicio coloidal, anhidro, o

comprimidos obtenidos a partir de esos granulados por medio de mezcla con el resto de la celulosa microcristalina, el resto de dióxido de silicio coloidal, anhidro, y 1,500 mg de estearato de magnesio y comprimiendo para dar lugar a comprimidos, y opcionalmente revestir con película los comprimidos con una dispersión acuosa de 3,000 mg de hipromelosa 6cp, 0,480 mg de polietilenglicol 6000, 0,195 mg de glicerol, 0,675 mg de dióxido de titanio, 0,090 mg de óxido de hierro, amarillo, 0,030 mg de óxido de hierro, rojo y 0,030 mg de estearato de magnesio.

Composición sólida que contiene ivabradina La presente invención se refiere a una composición sólida que contiene ivabradina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención además se refiere a un método para la preparación de dicha composición, así como también a un producto farmacéutico que comprende dicha composición.

La ivabradina tiene la designación química (S) -3-{3-[ (3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7ilmetil) metilamino]propil}-7, 8-dimetoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzacepin-2-ona. La ivabradina tiene la siguiente fórmula estructural (I) :

** (Ver fórmula) **

Se informa de que las rutas de síntesis para la preparación de ivabradina y su uso en la prevención y tratamiento de diversas afecciones clínicas de isquemia de miocardio, arritmias supraventriculares y episodios de arterioesclerosis coronaria se divulgan en el documento EP 534 859.

La ivabradina es un principio activo que se sabe que tiene un efecto bradicárdico para el tratamiento de angina de pecho en estado estable, en particular en pacientes para los cuales los agentes de bloqueo beta están contraindicados o presentan intolerancia a los mismos. Se sabe que la ivabradina inhibe selectivamente la corriente de If-ion que, como nódulo sinoauricular intrínseco del corazón, controla la despolarización diastólica espontánea en el nódulo sino-atrial y, de este modo, regula la frecuencia cardíaca. En condiciones fisiológicas se sabe que la ivabradina, el enantiómero S de un racemato, tiene una solubilidad muy buena (> 10 mg/ml) .

La técnica anterior desvela aparentemente formas de administración de ivabradina, que liberan sustancialmente el principio activo sin ningún retardo temporal. La forma de administración Procoralan® (Servier) , que se prepara por medio de granulación en húmedo, libera ivabradina de forma rápida y casi completa tras la ingesta oral. El documento WO 2003-061662 desvela aparentemente un comprimido apto para dispersión oral que contiene ivabradina, que libera el principio activo de forma muy rápida en la boca.

También se informa de que las composiciones farmacéuticas para la liberación controlada de ivabradina son conocidas. El documento 2002/051387 aparentemente desvela dicha composición, que comprende una mezcla termoconformable de ivabradina y uno o más polímeros seleccionados entre el grupo de los polimetracrilatos. Se informa de que esta composición puede obtenerse mezclando el principio activo con el polímero, rebajando la viscosidad de dicha mezcla bajo la acción de las fuerzas de calor y cizalla de un husillo en el interior de un cilindro, y presionando hacia afuera la mezcla fundida. No obstante, el documento no divulga si el principio activo se disuelve en el polímero en este método de preparación. Tampoco se proporcionan indicaciones a una realización particular del método que pudieran conducir a la disolución del principio activo en el polímero.

Además, se informa de que diversas formas polimórficas de clorhidrato de ivabradina se describen en el estado de la técnica. El documento WO 2005/110993 A1 desvela aparentemente un polimorfo alfa, el documento WO 2006/092493 A1 desvela aparentemente un polimorfo beta, el documento WO 2006/092491 A1 desvela aparentemente un polimorfo beta d (deshidratado) . Además, se informa de que el polimorfo gamma, el polimorfo gamma d, el polimorfo delta y el polimorfo delta d se conocen en la técnica. Además, el documento WO 2008/065681 presenta aparentemente la denominada Forma I de ivabradina HCl. El documento WO 2008/146308 A2 desvela aparentemente ivabradina amoría.

Aparentemente, también se conocen diversas sales de ivabradina en la técnica. El documento WO 2008/146308 A2 desvela aparentemente oxalato de ivabradina, el documento WO 2009/124940 A1 desvela aparentemente bromhidrato de ivabradina.

El documento US 2010/119459 A1 desvela aparentemente soluciones que comprenden ivabradina HCl y NaCl que se sometieron a liofilización.

El documento WO 2009/158005 A1 desvela aparentemente derivados de ivabradina.

El documento US 7014866 B1 desvela aparentemente formas de dosificación farmacéuticas de mesilato de nelfinavir amorfo.

El documento WO 2011/098582 A2 (documento de acuerdo con el Art. 54 (3) EPC) desvela aparentemente formas de clorhidrato de ivabradina y composiciones farmacéuticas preparadas a partir del mismo.

El problema con las sales y polimorfos de ivabradina, en particular los polimorfos del clorhidrato, es que estas formas de sales no son suficientemente estables en todas las condiciones. Esto, a su vez, puede conducir a problemas en el procesado así como también en el almacenamiento y a reacciones no deseadas con los excipientes empleados en la preparación de la composición farmacéutica.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que no tenga problemas relativos a la forma polimórfica del principio activo.

Otro problema con las composiciones farmacéuticas que contienen ivabradina es que la cantidad del principio activo en la formulación que va a administrarse normalmente es pequeña. Esto conduce a problemas en la preparación de las composiciones correspondientes debido a posibles variaciones en el contenido que, por ejemplo, actúan como condicionante en las tendencias de separación de las sustancias activas y los excipientes. Por tanto, es importante que sea posible mezclar unas primeras sustancias activas y excipientes, de la forma más homogénea posible, y las mezclas correspondientes no se separen de nuevo durante el procesado posterior hasta la formulación final. Una distribución inhomogénea del principio activo puede tener como resultado efectos secundarios no deseados hasta síntomas de envenenamiento. De igual forma, la biodisponibilidad, así como también la eficacia de las correspondientes formulaciones, puede verse afectada de forma negativa en una distribución inhomogénea del principio activo. Por consiguiente, por ejemplo, USP prescribe, con el fin de garantizar la seguridad del paciente, un ensayo de Uniformidad de Contenido de Multi-Etapa, de acuerdo con el cual el contenido de 10 comprimidos individuales que tienen RSD debe ser un 6 % y ningún valor puede estar fuera de un 75-125 %. Además, el contenido de 9 de los 10 comprimidos está dentro del intervalo de un 85-115 %. La uniformidad del contenido de la forma de dosificación farmacéutica de dosificación individual ("Uniformidad de Contenido") viene determinada de acuerdo con Ph. Eur. 6, 0, sección 2.9.6.

Se ha comprobado que no se puede resolver ninguno de los problemas relativos a estabilidad de la forma polimórfica empleada del principio activo ni tampoco sobre los problemas relativos a la distribución homogénea del principio activo en la formulación final, simplemente por medio de mezcla y compresión de los constituyentes.

De este modo, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que garantice una distribución del principio activo en la formulación final que sea tan homogénea como resulte posible. Al mismo tiempo, la composición no debería tener problemas tampoco en su almacenamiento prolongado con respecto a la forma polimórfica del principio activo.

Ahora, sorprendentemente se ha descubierto que se pueden solucionar los problemas anteriormente mencionados ya que ivabradina de principio activo se mezcla de forma molecularmente dispersa y homogénea con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

De este modo, la presente invención se refiere a una composición sólida como se define en la reivindicación 1, que contiene al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable e ivabradina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo, caracterizada por que el excipiente y el principio activo están presentes en una mezcla molecularmente dispersa y homogénea. La reivindicación 1 comprende una supresión que excluye los ejemplos 7 y 18 del documento WO 2011/098582 A2.

Actualmente, por "principio activo" se entiende ivabradina en forma de la base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable y apropiada es el clorhidrato, el bromhidrato, el oxalato, el sulfato, el fosfato, el acetato, el propionato, no obstante, también sales de ivabradina con ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido nítrico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido isetiónico, ácido bencenosulfónico, ácido cítrico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido alcanfórico y también el lactato, piruvato, malonato, succinato, glutarato y ascorbato de ivabradina. Además, también se pueden emplear... [Seguir leyendo]

1. Una composición sólida que contiene al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable e ivabradina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo, caracterizada por que el excipiente y el principio 5 activo están presentes en una mezcla molecularmente dispersa y homogénea, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable está seleccionado entre el grupo que consiste en polietilenglicol, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metil celulosa, metilcelulosa, hidroxil propilcelulosa, copovidona y copolímeros de bloque de óxido de etileno-óxido de propileno, en la que la relación en peso de principio activo, basada en la base libre, con respecto a excipiente está dentro del intervalo de 1:1 a 1:100, con la condición de que no se abarcan los co-precipitados obtenidos por medio de secado por pulverización de una solución acuosa de 10 g de clorhidrato de ivabradina y 10 g de polivinilpirrolidona (PVP K30) , el granulado obtenido por medio de pulverización de una solución acuosa de 8, 085 mg de clorhidrato de ivabradina y 8, 085 mg de polivinilpovidona (PVP K30) sobre una mezcla de 27, 000 mg de almidón de maíz, una parte de 104, 580 mg de celulosa microcristalina y una parte de 0, 750 mg de dióxido de silicio coloidal, anhidro, o comprimidos obtenidos a partir de esos granulados por medio de mezcla con el resto de la celulosa microcristalina, el resto de dióxido de silicio coloidal, anhidro, y 1, 500 mg de estearato de magnesio y comprimiendo para dar lugar a comprimidos, y opcionalmente revestir con película los comprimidos con una dispersión acuosa de 3, 000 mg de hipromelosa 6cp, 0, 480 mg de polietilenglicol 6000, 0, 195 mg de glicerol, 0, 675 mg de dióxido de titanio, 0, 090 mg de óxido de hierro, amarillo, 0, 030 mg de óxido de hierro, rojo y 0, 030 mg de estearato de magnesio.

2. La composición sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en peso de principio activo, basada en la base libre, con respecto a excipiente está dentro del intervalo de 1:10 a 1:50.

3. Un método para la preparación de una composición sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones

1 o 2, que comprende mezclar un excipiente y un principio activo hasta obtener una mezcla molecularmente dispersa y homogénea.

4. El método de la reivindicación 3, en el que la mezcla se realiza en una masa fundida combinada de excipiente y principio activo. 30

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la mezcla se realiza por medio de extrusión en masa fundida.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la mezcla se realiza disolviendo excipiente y principio 35 activo en un disolvente y posteriormente evaporando el disolvente.

7. Una composición sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 que puede obtenerse de acuerdo con un método de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6.

8. Un producto farmacéutico que contiene una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 7.

9. Un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 8, que es una cápsula, un comprimido, un comprimido que se desintegra en la boca, un comprimido de liberación retardada, microgránulos o gránulos. 45