Procedimiento para la preparación de Bosentán.

Procedimiento para la preparación de Bosentán o una sal farmacéutica del mismo que comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto pirimidina de fórmula I:

**Fórmula**

en donde R es un alquilo C1-C5 lineal o ramificado y un compuesto sulfonamida de fórmula II:**Fórmula**

en donde R' es un grupo alquil o aril sulfoniloxi sustituido o no sustituido y R" se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido y un grupo protector de alcoholes,

en presencia de un catalizador de paladio y en un medio disolvente y, si se requiere, la eliminación del grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido o del grupo protector de alcoholes.

Procedimiento para la preparación de Bosentán CAMPO DE LA INVENCIÓN

[1] La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de Bosentán o sus sales y a los intermedios de dicho procedimiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[2] Bosentán (1) o 4-ferc-but¡l-N[6-(2-h¡droxi-etoxi)-5-(2-metox¡-fenox¡)-[2,2]-bipirim¡din-4-il]-bencensulfonamida tiene una amplia variedad de actividades biológicas. Se comercializa como monohidrato bajo la marca Tracleer®. Bosentán es un antagonista del receptor de la endotelina indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en pacientes con clase III o síntomas IV de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio y disminuir la tasa de empeoramiento clínico. Bosentán es útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen desórdenes cardiovasculares tales como la hipertensión, isquemia, vaso-espasmos y angina de pecho.

[3] Bosentán fue descrito por primera vez en la Patente Europea EP52678B1 de Hoffmann La Roche. Esta patente describe la preparación de Bosentán a través de la formación de la función sulfonamida mediante dos alternativas distintas:

a) condensación de una 4,6-dihalogenopirimidina (2) y la bencenosulfonamida apropiada o b) condensación de una am¡no-p¡r¡m¡d¡na convenientemente sustituida (4) y un bencenosulfohalogenuro apropiado (véase esquema A). Uno de los principales inconvenientes de esta síntesis es el uso del etilenglicol. Se sabe que el uso del etilenglicol como disolvente es impracticable en una síntesis a escala industrial debido a su toxicidad y a su elevado punto de ebullición que requiere una gran cantidad de tiempo y elevado consumo de energía para eliminarlo por destilación.

[4] La Patente Europea EP 1254121B1 proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de Bosentán 5 que evita el uso del etilenglicol. Además, este nuevo proceso evita la formación de etilenglicol bis-sulfonamida no deseada en el que dos moléculas del monohaluro de pirimidina (3) están unidas a una molécula de etilenglicol. La formación de compuestos de bis-sulfonamida requiere etapas de separación laboriosas y costosas para aislar un compuesto de etilenglicol sulfonamida pura farmacéuticamente adecuada. En EP1254121B1 se prepara una sulfonamida 1,2-diheteroetileno monoprotegida sustituida de fórmula (5) que se aísla por recristalización. La 1 eliminación del grupo protector (erc-butil hidroxi mediante ácido fórmico produce el derivado 2-(formiloxi)etoxi (6) que después de ser concentrado y secado se trata con NaOH para dar Bosentán. Los ejemplos 5 y 7 de la EP1254121B1 describen la preparación de Bosentán a través del aislamiento del derivado solvato de etanol (7). El proceso descrito implica el uso de reactivos protegidos y etapas de desprotección y, por lo tanto, el aumento del coste del producto final. Véase esquema B que sigue.

Esquema B

[5] La solicitud de patente PCT W21/12637 proporciona un nuevo proceso para la preparación de Bosentán 5 que comprende el acoplamiento entre el derivado de pirimidina y un derivado sulfonamida. En particular, el proceso requiere la preparación del derivado de sulfonamida a través de la diazotización de una amina primaria y sustitución del grupo diazonio por un haluro (reacción Sandmeyer). El producto resultante se enlaza con el compuesto de pirimidina. Este proceso se representa a continuación en el esquema C.

ÍHjCJjC

Diazotización y sustitución con un halur

(H,C),C

8 R= H, Grupo Protector

9X Br, I; R= H, Grupo Protector

Si se requiere, desprotección

<MjCI3C

X = Br. I

[6] La preparación del compuesto (9), en donde X=Br así como en donde X=l, proporciona el producto resultante con bajos rendimientos (45% o inferior). Estos bajos rendimientos aumentan los costes del producto final y, en consecuencia, el proceso completo no es deseado a escala Industrial. No solamente son los bajos rendimientos no deseados sino que tampoco lo son el uso de reactivos que presentan efectos tóxicos en la salud humana y que son

nocivos para el medio ambiente.

[7] Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento mejorado para la preparación de Bosentán que supere los problemas más arriba mencionados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

[8] El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento eficaz y seguro para la preparación de Bosentán y las sales del mismo que pueda aplicarse a nivel industrial con bajos costes y energía, y con elevados rendimientos.

[9] Los autores de la presente invención han encontrado que Bosentán puede prepararse ventajosamente con elevados rendimientos evitando el uso de compuestos intermedios de fórmula (9) que son difíciles de obtener a partir de los compuestos derivados amino de fórmula (8). El procedimiento de la Invención no requiere el compuesto amino Intermedio (8) evitando la química azida no deseable asociada con su fabricación. El procedimiento de la Invención también evita el uso de reactivos tóxicos no deseables tales como nitritos y diyodometano.

[1] Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de Bosentán o una sal farmacéutica del mismo que comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto de pirimidina de fórmula I:

N

I

en donde R es un alquilo C1-C5 lineal o ramificado y un compuesto sulfonamida de fórmula II

en donde R es un grupo alquil o arll sulfoniloxi sustituido o no sustituido y R" se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido y un grupo protector de alcoholes, en presencia de un catalizador de paladio y en un medio disolvente y, si se requiere, eliminación del grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido o el grupo protector de alcoholes.

[11] Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a compuestos sulfonamida de fórmula II o sus sales.

[12] Un tercer aspecto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los nuevos compuestos sulfonamida de fórmula II anteriores.

[13] Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos sulfonamida de fórmula IV o sus sales.

[14] Un quinto aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos sulfonamida más arriba mencionados de fórmula II o sus sales para la preparación de Bosentán.

[15] Un sexto aspecto de la presente invención es el uso de los compuestos sulfonamida más arriba mencionados de fórmula IV o sus sales para la preparación de Bosentán.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[16] La Figura 1 muestra el Diagrama de Difracción de Rayos-X del monohidrato de Bosentán obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invención y, a continuación, purificado. El método de purificación se llevó a cabo de acuerdo con el ejemplo 8 de la EP1254121B1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[17] En el contexto de la presente invención, los términos siguientes tienen el significado que se detalla a continuación:

El término "catalizador de paladio" significa un compuesto de paladio, que puede ser homogéneo y soluble en el medio de reacción, tal como Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(ÁcO)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), PdCl2(CH3CN)2, Pd(P*Bu3)2 en donde Ac es acetato, Ph es fenilo, dba es dibencilidenacetona, dppf es 1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno, y *Bu es terc-butil o que puede ser heterogéneo e insoluble en el medio de reacción, tal como Pd/C.

El término "ligando" significa un compuesto orgánico de tipo fosfina o amina capaz de coordinar y activar las especies de paladio que cataliza la reacción deseada, tal como trifenilfosfina y tri-ferc-butilfosfina.

El término "alquilo C1-C5 lineal o ramificado" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que consiste en átomos de hidrógeno y carbono, que no contiene instauración, que tiene de uno a cinco átomos de carbono y que se une al resto de la molécula mediante un enlace simple. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, terc-butil, sec-butil y pentil. Preferiblemente, el alquilo utilizado es butil.

[18] En esta invención un "grupo protector de alcoholes" debe entenderse en un sentido amplio. Ejemplos de grupos protectores de alcohol pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edición, T.W. Greene,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de Bosentán o una sal farmacéutica del mismo que comprende una reacción de acoplamiento entre un compuesto pirimidina de fórmula I:

/:-------N

SnRg

I

en donde R es un alquilo C1-C5 lineal o ramificado y un compuesto sulfonamida de fórmula II:

en donde R es un grupo alquil o aril sulfoniloxi sustituido o no sustituido y R" se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido y un grupo protector de alcoholes,

en presencia de un catalizador de paladio y en un medio disolvente y, si se requiere, la eliminación del grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido o del grupo protector de alcoholes.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, donde el grupo alquil o aril sulfoniloxi sustituido o no sustituido R en el compuesto de fórmula II es triflato.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, donde R en el compuesto de fórmula I es butil, R en el compuesto de fórmula II es triflato y R" en el compuesto de fórmula II se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido y un grupo protector de alcoholes.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que llevándose a cabo la reacción en condiciones homogéneas, el catalizador de paladio se selecciona entre Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd(AcO)2, Pd2(dba)3, PdCI2(dppf), PdCI2(CH3CN)2, Pd(P*Bu3)2, en donde Ac es acetato, Ph es fenilo, dba es dibencilidenacetona, dppfes 1,1-bis(difenilfosfino)ferrocenoy*Bu estere-butilo.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que seleccionando el catalizador entre Pd(AcO)2 y Pd(dba)3, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un ligando.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que dicho ligando es del tipo fosfina.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el medio disolvente es agua, un disolvente orgánico o mezclas de los mismos.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por el hecho de que el disolvente orgánico se selecciona entre THF, DME, DEM, tolueno, xileno, metanol, etanol, propanol, dioxano, acetonitrilo, DMF y DMA.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el medio disolvente comprende además una base orgánica seleccionada entre aminas terciarias o acetatos; u otros compuestos de amoníaco en el que uno o más hidrógenos están sustituidos por radicales alquilo o arilo.

1. Compuesto sulfonamida de fórmula II o sales del mismo:

en donde R es un grupo alquil o aril sulfoniloxi sustituido o no sustituido y R" se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido y un grupo protector de alcoholes de tipo éter, opcionalmente, 5 sustituido por radicales alquilo o arilo, de tipo silil éter o de tipo éster.

11. Procedimiento para la preparación de un compuesto sulfonamida de fórmula II según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

a) sustitución del grupo metilsulfonilo del compuesto de fórmula III pro un grupo hidroxilo para dar un

compuesto de fórmula IV:

en donde R" es hidrógeno o un grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido o un grupo protector de alcoholes,

b) transformación del grupo hidroxilo del compuesto IV a un grupo alquil o aril sulfoniloxi sustituido o no sustituido y,

c) si se requiere, eliminación del grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido o del grupo protector de alcoholes, R", del compuesto de fórmula IV.

12. Intermedio sulfonamida de fórmula IV:

en donde R" se selecciona entre hidrógeno, un grupo alquil o aril sulfonilo sustituido o no sustituido y un grupo protector de alcoholes de tipo éter, opcionalmente, sustituido por radicales alquilo o arilo, de tipo silil éter o de tipo éster.

13. Utilización de un intermedio sulfonamida de fórmula II tal y como se ha definido en la reivindicación 1 para la preparación de Bosentán.

14. Utilización de un intermedio sulfonamida de fórmula IV tal y como se ha definido en la reivindicación 12 para la preparación de Bosentán.