Composiciones farmacéuticas de sal de trometamina del ácido (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)propiónico.

Composiciones farmacéuticas de sal de trometamina del ácido (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)propiónico.

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales sólidas de sal de trometamina del ácido (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)propiónico; a un procedimiento de fabricación de las mismas y a su uso en el tratamiento de dolor e inflamación.

Composiciones farmacéuticas de sal de trometamina del ácido (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)propiónico Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales sólidas de sal de trometamina del ácido (+)-(S)-2-(3- benzoilfenil)propiónico.

Antecedentes de la invención

El ácido (+)-(S)-2-(3-benzoilfenil)propiónico, también conocido como dexketoprofeno, es el enantiómero S del ketoprofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). El dexketoprofeno es también un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que tiene una potente acción analgésica y antipirética, y que provoca una respuesta analgésica más rápida y más potente que el ketoprofeno en su forma racémica.

La sal de trometamina de dexketoprofeno, que también se conoce como dexketoprofeno trometamol, se dio a conocer por primera vez en el documento WOÓ941332 A1 y tiene la siguiente estructura:

H3N-------C(CH2OH)3

Según el documento WO09411332 A1, el dexketoprofeno trometamol presenta alta y rápida solubilidad en agua (>100% p/v), que además es más alta y más rápida que la de cualquier otra sal de dexketoprofeno. Dichas características permiten que se administre el compuesto por vía intramuscular o por vía intravenosa, o como comprimidos altamente solubles que tienen una tasa de disolución muy rápida. Además de la facilidad de administración, el dexketoprofeno trometamol muestra un comienzo de acción analgésica más rápido, una respuesta analgésica potenciada y una duración más larga que el ketoprofeno racémico u otras sales de dexketoprofeno.

El documento EP 1739072 A1 da a conocer dos polimorfos de dexketoprofeno trometamol, llamados forma A y forma B. Según el documento EP 1739072 A1, la forma B pollmórflca es menos estable que la forma A y se convierte gradual y espontáneamente en la forma A a lo largo de un periodo de varias semanas o meses. Las formulaciones de formas orales sólidas que comprenden dexketoprofeno trometamol forma A, particularmente los comprimidos, se dan a conocer y se obtienen mediante métodos de compresión directa, evitando una etapa de granulación en húmedo que puede afectar a la estabilidad de la forma pollmórflca. Además, Blanco et al., Analytica Chimica Acta, 567 (2006) 262-268 describen comprimidos obtenidos mediante granulación en un medio acuoso, en donde ambos polimorfos de dexketoprofeno trometamol forma A o forma B, evolucionaron a la forma amorfa, independientemente de la forma cristalina inicial presente.

Los presentes Inventores han intentado reproducir la preparación de los comprimidos de dexketoprofeno trometamol forma A que contienen excipientes convencionales tales como celulosa mlcrocrlstallna y lactosa mediante compresión directa, tal como se describe en el documento EP 1739072 A1 y han encontrado sorprendentemente que las composiciones descritas en el documento EP 1739072 A1 son Inadecuadas para preparar comprimidos mediante compresión directa, ya que la fluidez de dichas composiciones está gravemente afectada.

Según requisitos normativos de Estados Unidos y otros países, por ejemplo los requisitos de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) de la FDA, cuando se preparan composiciones farmacéuticas que contienen principios activos farmacéuticos para su administración a mamíferos, es necesario producir formas cristalinas, o polimorfos, que sean tan puros y tan estables como sea posible. Las diferencias en las propiedades físicas y químicas de las formas pollmórficas de los principios activos farmacéuticos pueden tener un efecto directo sobre la capacidad para fabricar de manera sistemática sus composiciones farmacéuticas, así como sobre su estabilidad, tasa de disolución y la biodisponibilidad de dichas composiciones farmacéuticas. Como resultado, no es deseable un proceso de fabricación que proporcione composiciones farmacéuticas que contengan formas polimórficas inestables.

Por tanto, es altamente deseable desarrollar composiciones farmacéuticas de dexketoprofeno trometamol caracterizadas por tener alta estabilidad química y polimórfica a lo largo del tiempo, buena fluidez y tasa de disolución mejorada, Independientemente de la distribución de tamaño de partícula del dexketoprofeno trometamol usado.

Definiciones

El término forma farmacéutica tal como se usa en el presente documento se refiere a una mezcla del principio activo farmacéutico y los componentes no activos o excipientes. Hay varios tipos de formas farmacéuticas, que Incluyen formas farmacéuticas líquidas, formas farmacéuticas sólidas y formas farmacéuticas semlsólldas, que

también pueden diferenciarse por el método de administración. Las formas farmacéuticas de la composición farmacéutica de la presente invención corresponden a formas farmacéuticas sólidas orales. Preferiblemente, dichas formas farmacéuticas orales son comprimidos.

El término producto granulado tal como se usa en el presente documento se refiere a un principio activo farmacéutico y/o excipientes presentes en la formulación formando gránulos; definiendo gránulos como pequeñas partículas reunidas en agregados más grandes, permanentes, en los que las partículas originales pueden todavía Identificarse.

El término fase extragranular tal como se usa en el presente documento se refiere a los excipientes presentes en la formulación que están fuera del producto granulado.

El término granulación en seco tal como se usa en el presente documento se refiere a un procedimiento para formar gránulos sin usar una disolución líquida. La granulación en seco puede llevarse a cabo mediante precompresión o mediante procedimientos de compactación con rodillos. La precompresión es un procedimiento, en el que el material que va a granularse se comprime hasta dar lugar una gran masa comprimida, compacta, o masa precomprimida. La compactación con rodillos es un procedimiento en el que el material que va a granularse pasa entre rodillos a alta presión que lo comprimen, formando una masa compacta o lámina. El material resultante de los procedimientos de precompresión o compactación con rodillos se reduce para obtener un producto granulado de tamaño uniforme mediante medios de técnicas industriales convencionales tales como molienda u otros procedimientos equivalentes. El producto granulado obtenido puede combinarse con la fase extragranular y comprimirse dando lugar a comprimidos mediante un segundo procedimiento de compresión. El procedimiento de granulación en seco da como resultado un producto que contiene mínimas cantidades de agua. La cantidad de agua en las formulaciones finales, a diferencia de los productos granulados, es una función del agua del producto granulado así como de cantidades menores de agua usadas durante etapas posteriores del procedimiento tales como el recubrimiento. Estas cantidades de agua añadidas en etapas posteriores a la granulación generalmente no afectarán a la estabilidad de los principios activos farmacéuticos, y por tanto se someten a una considerable variación permitida. La granulación en seco puede denominarse también precompresión o doble compresión.

El término recubrimiento tal como se usa en el presente documento se refiere a adherencia, adsorción, carga y/o incorporación, en cierto grado, preferiblemente de manera uniforme, de al menos una disolución, dispersión o suspensión de material de recubrimiento sobre y/o en un sustrato. Preferiblemente, el material de recubrimiento es una dispersión o suspensión acuosa. El material de recubrimiento sobre el sustrato puede ser de cualquier grosor. Preferiblemente, el material de recubrimiento es una película fina y uniforme aplicada sobre el sustrato.

El término recubrimiento de película tal como se usa en el presente documento se refiere a una película fina y uniforme aplicada sobre un sustrato. El recubrimiento de película según la presente invención comprende al menos un agente de formación de película, que puede ser cualquier polímero apropiado para recubrimiento de película. Ejemplos de polímeros/agentes de formación de película apropiados incluyen, pero no se limitan a derivados de celulosa tales como metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC), carboximetilcelulosa sódica, hidroximetilcelulosa (HMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, hipromelosa); productos acrílicos tales como metacrilato; o copolímeros de metacrilato de metilo; vinllos tales como poli(alcohol vinílico); y mezclas de los mismos. El recubrimiento de película según la presente invención puede comprender además una carga y un plastificante. La carga se selecciona preferiblemente de lactosa, fructosa, polldextrosa, sacarosa, maltosa y mezclas de las mismas. El plastificante... [Seguir leyendo]

Composición farmacéutica oral sólida que comprende:

(i) un producto granulado que comprende dexketoprofeno trometamol y al menos un lubricante; opcionalmente al menos un diluyente y/o al menos un aglutinante y/o al menos un disgregante;

(ii) una fase extragranular que comprende al menos un diluyente, al menos un disgregante y al menos un lubricante;

(iii) opcionalmente un recubrimiento de película que comprende un agente de formación de película;

en la que el producto granulado (i) se obtiene mediante un procedimiento de granulación en seco.

Composición farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica está en forma de un comprimido.

Composición farmacéutica sólida según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el dexketoprofeno trometamol del producto granulado (I) está en una cantidad de desde el 5% hasta el 30% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica sólida, y/o en la que el lubricante del producto granulado (I) está en una cantidad de desde el 0,1% hasta el 2,5% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica sólida.

Composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el lubricante del producto granulado (I) o el lubricante de la fase extragranular (ii) se selecciona de estearato de magnesio, palmitoestearato de gllcerilo, estearato de sacarosa y mezclas de los mismos, y/o en la que el diluyente del producto granulado (i) o el diluyente de la fase extragranular (ii) se selecciona de celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón de maíz, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.

Composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el diluyente de la fase extragranular (ii) está en una cantidad de desde el 4% hasta el 80% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica sólida y/o en la que el diluyente del producto granulado (I) está en una cantidad de desde el 0% hasta el 80% en peso con respecto al peso total de la composición

farmacéutica sólida.

Composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disgregante del producto granulado (i) o el disgregante de la fase extragranular (ii) se selecciona de almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa o sales de la misma, crospovldona y mezclas de los mismos.

Composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el disgregante de la fase extragranular (¡i) está en una cantidad de desde el 0,5% hasta el 10% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica sólida, y/o en la que el disgregante del producto granulado (i) está en una cantidad de desde el 0% hasta el 20% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica sólida, y/o en la que el lubricante de la fase extragranular (ii) está en una cantidad de desde el 0,1% hasta el 2,5% en peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica sólida.

Composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el lubricante del producto granulado (i) es el mismo que el lubricante de la fase extragranular (¡I).

Composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la fase extragranular (¡i) comprende un aglutinante, y/o en la que el aglutinante del producto granulado (i) o el aglutinante de la fase extragranular (¡i) se selecciona de almidón, almidón pregelatinizado, povidona y mezclas de los mismos.

Composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el recubrimiento de película (¡ii) comprende un agente de formación de película seleccionado de los derivados de celulosa metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxlmetllcelulosa sódica, hldroximetllcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa o hidroxipropllmetllcelulosa y mezclas de los mismos, y/o en la que un recubrimiento de película (¡ii) está comprendido en una cantidad de entre el 1% y el 10% en peso con respecto al peso de la composición farmacéutica.

Composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el producto granulado (i) está en una cantidad de entre el 10% y el 90% en peso con respecto al peso de la composición farmacéutica; y la fase extragranular (¡i) está en una cantidad de entre el 10% y el 90% en peso con respecto al peso de la composición farmacéutica.

13.

Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica oral sólida de dexketoprofeno trometamol, que comprende las etapas de:

1) proporcionar un producto granulado (I) que comprende las etapas de:

a) combinar dexketoprofeno trometamol y al menos un lubricante;

b) opclonalmente, añadir al menos un diluyente y/o al menos un aglutinante y/o al menos un disgregante;

c) comprimir los componentes combinados de la etapa (a) y (b), para obtener una combinación compactada;

d) reducir el tamaño de la combinación compactada obtenida en la etapa (c) para obtener el producto granulado (I);

2) mezclar el producto granulado obtenido en la etapa (1) con al menos un diluyente y/o al menos un disgregante;

3) mezclar al menos un lubricante con la combinación obtenida en la etapa (2);

4) comprimir la combinación obtenida en la etapa (3) para formar un comprimido;

5) opclonalmente, recubrir el comprimido obtenido en la etapa (4) con un recubrimiento de película que comprende un agente de formación de película;

en el que la etapa (1) se lleva a cabo mediante un procedimiento de granulación en seco.

Procedimiento según la reivindicación anterior, en el que el dexketoprofeno trometamol de la etapa (1a) y el lubricante de la etapa (1a) y (3) se tamizan antes de su combinación, y/o en el que el diluyente, el aglutinante y el disgregante de la etapa (1b), y el diluyente y el disgregante de la etapa (2) se tamizan antes de su combinación.

14. Composición farmacéutica sólida obtenida u obtenible mediante el procedimiento según cualquiera de las

reivindicaciones 12 ó 13.

15. Uso de la composición farmacéutica sólida según las reivindicaciones 1 a 11 ó 14, para la fabricación de un 25 medicamento para el tratamiento de dolor e inflamación.