Sal canforsulfónica de intermedio de montelukast.

Una sal de fórmula (1):**Fórmula**

Sal canforsulfónica de intermedio de montelukast Campo de la invención

La presente invención se dirige a una nueva sal de un intermedio de montelukast, el proceso de preparación de la misma, y el uso de dicha sal en la preparación de montelukast sódico a través de una nueva sal amina de montelukast.

Antecedentes de la invención

Montelukast o ácido (1-{1-(R)-(E)-{3-[2-(7-cloroqu¡nol¡n-2-¡l)-v¡n¡l]-fen¡l}-3-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fen¡l]- propllsulfanilmetil}-ciclopropll)acético tiene la siguiente fórmula (5).

La sal sódica de montelukast se para el tratamiento del asma.

EP 48 717 B1 describe por primera vez una familia de compuestos que comprenden montelukast sódico. El proceso de preparación para obtener dichos compuestos incluía el uso de ésteres metílicos, tales como 2-[(3S)-[3- [(2E)-(7-cloroquinolln-2-¡l)eten¡lfenil]-3-hidroxipropil]benzoato de metilo (6), que comprende el acoplamiento entre 1- (mercaptometil)-ciclopropanoacetato de metilo (9) y un mesilato apropiado (8), producido in situ. El éster metílico de montelukast (1) se hldrollza en su ácido y se transforma directamente en su sal de sodio correspondiente (11), como se muestra en el Esquema 1. Purificaciones cromatográficas tediosas de los ésteres de metilo y los productos finales hacen el proceso antes mencionado inadecuado para la producción a gran escala. Además, los rendimientos obtenidos eran pobres y montelukast sódico se obtuvo como una sustancia aceitosa. Montelukast sódico también se puede obtener en una forma amorfa por liofilización; sin embargo, este método de producción es significativamente poco rentable a escala Industrial.

EP 737 186 B1 describe un procedimiento mejorado para la síntesis de montelukast sódico (Esquema 2), que difería del proceso descrito en el documento EP 48 717 B1 en el uso de la sal de dilitio de 1- (mercaptometil)ciclopropanoacético, en lugar del áster de metilo, para la reacción de acoplamiento con el mesilato. Dicho mesilato (8) tenía la misma fórmula que en el documento EP 48 717 B1, pero se añadió en su forma cristalina. El proceso dio directamente montelukast en su forma ácida, que se transformó adicionalmente en una sal de diciclohexilamina cristalina (13). La sal de diciclohexilamina purificada y cristalina (13) se trató con un ácido para obtener montelukast en su forma ácida, que se trató adicionalmente con una fuente de iones de sodio para dar la sal de sodio (11).

El procedimiento descrito en el documento EP 737 186 B1 mostró algunas desventajas tales como el requisito de realizar algunos pasos a temperaturas de alrededor de -25°C y por debajo. Por otra parte, algunos de los productos intermedios utilizados, tales como el mesilato, son inestables. Por otra parte, se utilizaron productos químicos altamente inflamables y peligrosos, tales como butil-litio. Las desventajas anteriores hacen que el proceso no sea conveniente para aplicaciones a escala industrial.

Esquema 2

CN 142113 A describe un proceso alternativo para la preparación de montelukast (Esquema 3), en el que el tratamiento de 2-((3R)-acetilsulfanil)-3-[3-[(£)-2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil]-fenil]-propil) benzoato de metilo (14) con un exceso de haluro de metilmagnesio proporciona 2-[2-(3-{3-[2-(7-cloro-quinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-mercapto-propil)- fenil] propan-2-ol (3). El principal inconveniente de este proceso es la formación de una impureza de cetona (15) en cantidades considerables.

Esquema 3

+

Las solicitudes de patente US 29/93636 A1, WO 27/57228 A1, WO 27/57227 A1 y WO 27/57225 A1 describen un proceso (Esquema 4), que implica la reacción entre 2-((3R)-acetilsulfanil)-3-[3-[(E)-2-(7-cloro-2- 5 quinolinil)-etenil]-fenil]-propil) benzoato de metilo (14) y un haluro de metilmagnesio para obtener un intermedio cíclico (16), (3R)-{3-[(£)-2-(7-cloro-2quinolinil)-vinil]-fenil}-4,5-dihidro-3/-/-benzo/c7 tiepin-1-ona, que se puede aislar y purificar. Después, el intermedio (16) además se trata con un exceso de haluro de metilmagnesio y una sal de cerio (III) activada para proporcionar 2-[2-(3-{3-[2-(7-cloro-quinol¡n-2-il)-vin¡l]-fenil}-3-mercapto-prop¡l)fen¡l]-propan-2-ol (3). Como resultado de ello, se reduce la cantidad de Impureza de cetona (15). Sin embargo el compuesto (3) es 1 inestable. Para superar este problema, la solicitud de patente US 29/93636 A1 describe la preparación de sales de clorhidrato, tosilato y besllato, aunque sólo la sal tosllato se describe en detalle y el rendimiento obtenido (de alrededor de 5%) fue muy bajo.

Esquema 4

CH3MgX

CH3MgX Sal de Ce(lll)

Los inventores han encontrado sorprendentemente un proceso mediante el cual una nueva sal del compuesto (3) se puede preparar con mayores rendimientos y con mayor pureza. El proceso permite la preparación de la sal canforsulfónica del compuesto (3) que tiene la fórmula (1) que se muestra a continuación.

La sal de fórmula (1) se utiliza en la síntesis de montelukast sódico amorfo mediante la formación de una nueva sal de montelukast de diisobutilamina, como se muestra en los ejemplos de la presente solicitud de patente. Este

proceso evita la purificación cromatográfica tediosa y la liofilización no rentable proporcionando una forma alternativa de hacer montelukast sódico, apropiada para la producción a gran escala.

La preparación de montelukast sódico utilizando la sal de canforsulfonato y la sal de diisobutilamina, permite la eliminación o reducción de ciertas impurezas, que serán difíciles de eliminar en la etapa final, de formación de montelukast sódico, debido a la similitud en la estructura de las impurezas y el producto final.

Además, este proceso de preparación es también mucho más rápido que el descrito en las solicitudes de patente US 29/93636 A1, WO 27/57228 A1, WO 27/57227 A1 y WO 27/57225 A1.

Sumario de la invención

El primer aspecto de la presente invención se refiere a 2-[2-(3-{3-[2-(7-cloro-quinolin-2-il)-vinil]-fenil}-3-mercapto- propil)-fenil]-propan-2-ol canforsulfonato de fórmula (1).

En un segundo aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar dicha sal canforsulfonato de fórmula (1) que comprende: mezcla de una sal de cerio (III) y tetrahidrofurano; añadir un haluro de metilmagnesio a la mezcla obtenida previamente; hacer reaccionar la mezcla obtenida de este modo con un áster de alquilo C1-C3 del ácido 6- acetilsulfanil-11 -(7-cloro quinolin-2-il)-2-etiliden-7-metil-3,9-dimetileno-undeca-7,1-dienoico de fórmula (2); el tratamiento de la mezcla así obtenida con ácido canforsulfónico de fórmula (4); y aislar la sal de fórmula (1).

El tercer aspecto de la invención se refiere al uso de dicha sal de canforsulfonato de fórmula (1) para la preparación de montelukast sódico.

El cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de la sal de canforsulfonato de fórmula (1) para la preparación de una nueva sal de diisobutilamina de montelukast.

Un quinto aspecto de la invención se refiere a la nueva sal de diisobutilamina de montelukast.

Un sexto aspecto de la invención se refiere al uso de la sal de diisobutilamina de montelukast en la preparación de montelukast sódico.

En séptimo aspecto de la invención se refiere al proceso de preparación de montelukast sódico (11) a partir de la sal de fórmula (1).

Descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra el espectro infrarrojo (IR) de la sal de formula (1).

La Figura 2 muestra el patrón de difracción de rayos X (DRX) de la sal de formula (1).

La Figura 3 muestra el espectro infrarrojo (IR) de la sal de montelukast de diisobutilamina (19).

La Figura 4 muestra el patrón de difracción de rayos X (DRX) de sal de montelukast de diisobutilamina (19).

La Figura 5 muestra el espectro infrarrojo (IR) de montelukast sódico (11).

La Figura 6 muestra el patrón de difracción de rayos X (DRX) de montelukast sódico (11).

Descripción de la invención

Sal de fórmula Í11

De acuerdo con el primer aspecto, la presente invención se refiere a una nueva sal de fórmula (1), que es la sal de canforsulfonato del compuesto de fórmula (3). El compuesto de fórmula (3) es un intermedio clave en la síntesis de montelukast, sin embargo el compuesto de fórmula (3) es inestable. Los inventores han descubierto la nueva sal canforsulfónica estable de fórmula (1), que se obtiene con alto rendimiento y con alta pureza.

El ácido canforsulfónico puede utilizarse en cualquiera... [Seguir leyendo]

1. Una sal de fórmula (1):

2. La sal según la reivindicación 1, en la que el ácido canforsulfónlco es ácido (R)-canforsulfónico.

3. Un procedimiento para preparar la sal definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende:

a) mezclar una sal de cerio (III) y tetrahidrofurano;

b) añadir un haluro de metilmagnesio a la mezcla de la etapa a);

c) causar la reacción de la mezcla de la etapa b) con un compuesto de fórmula (2),

O

(2)

en donde R es un grupo alquilo C1-C3;

d) tratar el producto de reacción de la etapa c) con una disolución acuosa de ácido acético acuoso para dar un compuesto de fórmula (3)

(3)

e) tratar una mezcla del compuesto de fórmula (3) en un disolvente orgánico con ácido canforsulfónico de fórmula (4); y

(4)

f) aislar la sal de fórmula (1).

4. El proceso según la reivindicación 3 en el que la mezcla resultante de la etapa a) se mantiene a una temperatura comprendida entre 2 y 7°C durante un período de tiempo de 3 a 24 minutos y después se enfría a una temperatura comprendida entre -2 y °C antes de la adición del haluro de metilmagnesio.

5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4 en el que R es un grupo metilo.

6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el que la sal de cerio (III) es CeCh.

7. El uso de la sal de fórmula (1) en un proceso para la preparación de montelukast sódico.

8. El uso según la reivindicación 7 en el que el proceso comprende las siguientes etapas:

a) mezclar la sal de fórmula (1) con un disolvente orgánico;

b) opcionalmente, tratar la mezcla de la etapa a) con una base débil;

c) añadir éster de alquilo C1-C3 del ácido (l-halometil-ciclopropil)acético (17) y una base fuerte al producto obtenido en la etapa a) o b)

ROOC X

(17).

d) hidrolizar el éster (1) obtenido en la etapa c) con una base fuerte

e) acidificar la mezcla de reacción de la etapa d);

f) tratar el producto (5) obtenido en la etapa e) con una amina orgánica primaria o secundaria

(5) ;

g) aislar la sal amina de montelukast (19);

h) mezclar la sal amina de montelukast (19) con un disolvente orgánico y una fuente de Iones de sodio; y I) aislar montelukast sódico (11)

9. El uso según la reivindicación 7 en el que el proceso comprende las siguientes etapas:

a) mezclar la sal de fórmula (1) con un disolvente orgánico;

b) opcionalmente, tratar la mezcla de la etapa a) con una base débil;

c) añadir éster de alquilo C1-C3 del ácido (1-halometil-ciclopropil)acético (17) y una base fuerte al producto obtenido en la etapa a) o b);

d) hidrolizar el éster (1) obtenido en la etapa c) con una base fuerte;

e) acidificar la mezcla de reacción de la etapa d);

f) tratar el producto (5) obtenido en la etapa e) con una amina orgánica primaria o secundaria;

g) aislar la sal amina de montelukast (19);

h) mezclar la sal amina de montelukast (19) con un disolvente orgánico inmiscible con agua y con una

disolución acuosa ácida;

I) separar la fase orgánica de la fase acuosa;

j) tratar la fase orgánica de la etapa I) con una fuente de iones de sodio; y

k) aislar montelukast sódico (11).

1. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en el que la base fuerte usada en la etapa c) es metóxido de sodio.

11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1, en el que el áster de alquilo C1-C3 del ácido (1- halometll-clclopropiljacético es el áster metílico del ácido (l-bromometil-ciclopropil)acético.

12. Proceso para la preparación de montelukast sódico (11) que comprende las siguientes etapas:

a) mezclar la sal de fórmula (1) con un disolvente orgánico;

b) opclonalmente, tratar la mezcla de la etapa a) con una base débil;

c) añadir áster de alquilo C1-C3 del ácido (l-halometil-ciclopropil)acético (17) y una base fuerte al producto obtenido en la etapa a) o b)

ROOC X (17).

d) hidrolizar el áster (1) obtenido en la etapa c) con una base fuerte

e) acidificar la mezcla de reacción de la etapa d);

f) tratar el producto (5) obtenido en la etapa e) con una amina orgánica primaria o secundaria

g) aislar la sal amina de montelukast (19);

h) mezclar la sal amina de montelukast (19) con un disolvente orgánico y una fuente de iones de sodio; y

i) aislar montelukast sódico (11)

13. Proceso para la preparación de montelukast sódico (11) que comprende las siguientes etapas:

a) mezclar la sal de fórmula (1) con un disolvente orgánico;

b) opcionalmente, tratar la mezcla de la etapa a) con una base débil;

c) añadir áster de alquilo C1-C3 del ácido (1-halometil-c¡cloprop¡l)acét¡co (17) y una base fuerte al producto obtenido en la etapa a) o b);

d) hidrolizar el áster (1) obtenido en la etapa c) con una base fuerte;

e) acidificar la mezcla de reacción de la etapa d);

f) tratar el producto (5) obtenido en la etapa e) con una amina orgánica primaria o secundaria;

g) aislar la sal amina de montelukast (19);

h) mezclar la sal amina de montelukast (19) con un disolvente orgánico inmiscible con agua y con una disolución acuosa ácida;

i) separar la fase orgánica de la fase acuosa;

j) tratar la fase orgánica de la etapa i) con una fuente de iones de sodio; y

k) aislar montelukast sódico (11).

14. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en el que la base fuerte usada en la etapa c) es metóxido sódico.

15. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que el áster de alquilo C1-C3 del ácido (1- halometil-ciclopropil)acético es el áster metílico del ácido (1-bromometil-cicloprop¡l)acét¡co.