Inhibidores de N-miristoil transferasa.

Uso de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno relacionados con N-miristoiltransferasa (NMT):

**Fórmula**

en donde:

n es 0,1, 2, 3, 4, 5 o 6;

el anillo A, denominado aquí como grupo "cabeza", es un grupo arilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido en donde cada carbono o nitrógeno sustituible en el anillo A es opcional e independientemente sustituido por uno o más R5 y en donde si el anillo A contiene una unidad estructural -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por C1-6 alquilo (e.g. metilo); y en donde R4 y el anillo A junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un grupo cíclico;

el anillo B es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido en donde cada carbono o heteroátomo sustituible en el anillo B está opcional e independientemente sustituido por uno o más R3;

W es seleccionado de un hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R11, un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de grupos halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;

X es seleccionado de un hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R11 y un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de grupos halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;

en donde uno de W y X puede estar ausente;

R1, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, R12, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R12 , y -(CH2)l-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12; en donde R1 y R2 tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o más R12; en donde R1 y/o R2 tomados juntos con W o X pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R12; y en donde uno o más de R3 y R5 tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un carbociclo, por ejemplo heterociclilo, opcionalmente sustituido con R12; I es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

en donde cada R11 y R12 es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, ≥NR13,-OR13, -SR13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13COR14, -NR13CONR13 2, -NR13COR14, -NR13CO2R14, -S(O)R13, -S(O)2R13, -SONR13 2, -NR13S(O)2R14; -CSR13, -N(R13)R14, -C(O)N(R13)R14, -SO2N(R13)R14 y R15;

en donde R13 y R14 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o R15;

en donde R15 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y -(CH2)m-heterociclilo, y cada R15 está opcional e independientemente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

p es 0, 1, 2, 3 o 4; en donde los valores de R4 pueden ser el mismo o diferente;

q es 0, 1, 2, 3 o 4; en donde los valores de R5 pueden ser el mismo o diferente;

Y y Z, pudiendo estar ausente uno de ellos o ambos, son seleccionados independientemente de hidrógeno, R16, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R16, y -(CH2)r-heterociclilo opcionalmente sustituido con R16, en donde cada R16 es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, ≥NR17, -OR17, - SR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -NR17COR18, -NR17CONR18 2, - NR17COR18, -NR17CO2R18, -S(O)R17, -S(O)2 R17, -SONR17 2, -NR17S(O)2 R18; - CSR17, -N(R17)R18, -C(O)N(R17)R18, -SO2N(R17)R18 y R19; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

en donde R17 y R18 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o R19;

en donde R19 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y -(CH2)s -heterociclilo, y cada R19 está opcional e independientemente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; s es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de N-miristoil transferasa Campo de la invención La presente invención se relaciona con compuestos para uso como inhibidores de N-miristoil transferasa.

Antecedentes de la invención La modificación de las proteínas por miristoilación es requerida para el direccionamiento subcelular, la conformación de proteínas y la actividad biológica de muchas proteínas importantes en células eucariotas, incluyendo las requeridas para transcripción de señales y funciones reguladoras importantes en el crecimiento celular (Towler et al. J Biol Chem 1987; 262:1030 -6. 20: Wolven et al. Mol Biol Cell 1997; 8:1159 -73.) . La reacción de miristoilación, la transferencia de ácido mirístico de la miristoil-coenzima A (CoA) a los grupos amino de residuos de glicina terminales, es catalizada por la enzima distribuida ubicuamente N-miristoilCoA:proteína, N-miristoil transferasa (NMT) . La reacción requiere solamente miristoil-CoA y una proteína que contenga una secuencia de péptidos adecuada, y se presenta a través de un mecanismo ordenado Bi Bi. Esta modificación ocurre primariamente como un proceso cotraducción (Wilcox et al Science 1, 987, 238: 1275 -8. 22; Deichaite et al Mol Cell Biol 1988; 8:.. 4295-301) , aunque la miristoilación también puede ocurrir postraducción (Pillai et al Proc Natl Acad Sci EE.UU. 1987; 84: 7654 -8. 24: King et al.. J Biol Chem 1989;

264: 7772-5.) .

La N-miristoiltransferasa (NMT) ha demostrado ser esencial en los parásitos protozoarios cinetoplástidos, Leishmania, Tripanosoma brucei y Plasmodium falciparum. La demostración de la esencialidad por estudios genéticos en estos parásitos ha sido apoyada por validación química limitada. Los inhibidores de miristoil CoA no específicos inhiben el crecimiento de T. brucei y Leishmania en cultivo. Un escrutinio de compuestos desarrollados como inhibidores de NMT fúngica identificó un cierto número de inhibidores tanto de NMT de T. brucei como de T. brucei en cultivo. El escrutinio de NMT de Plasmodium falciparum recombinante ha identificado una serie de análogos de benzotiazol con valores IC50 <50 µM, con selectividad sobre NMT1 humana. Dos compuestos de las series cuando se prueban a una concentración de 10 µM contra parásitos cultivados in vitro redujeron la parasitemía en >80% (Bowyer et al., Biochemical Journal (2007) , 408 (2) , 173180.)

Dos isozimas de las enzimas NMT de mamíferos, NMT1 de NMT2, han sido clonadas y comparten ~77% de identidad (Giang DK, Cravatt BF. A second mammalian N-miristoyltransferase. J Biol Chem 1998; 273:6595 8.) Presentándose la mayor parte de la divergencia en los dominios amino-terminales. También se han observado variantes de empalme de NMT1 en algunas células. Posiblemente estas variaciones aminoterminales permiten la localización de la diferenciación celular de las isozimas, permitiendo por lo tanto bien sea la miristoilación de proteínas basada en ribosoma cotraducción o basadas en citosol postraducción. La NMT1 y la NMT2 tienen selectividad relativa similar, pero distinguible, como se demuestra por una comparación in vitro de la actividad de las isozimas sobre un panel limitado de péptidos de sustrato (Giang y Cravatt, J Biol Chem 1998; 273: 6595 -8. 27; Aitken A, Biochem Soc Trans 1989; 17: 871-5.) .

El papel de miristoilación está aún siendo elucidado; sin embargo, está creciendo la evidencia de su participación en muchos estados de enfermedad, tales como cáncer (Selvakumar, P. et al., Progress in Lipid Res., 2006, (46) , 1-36) , epilepsia (Selvakhumar, P. et al., Biochem. Biophys Res. Comm. 2005, (335) , 11321139) , enfermedad de Alzheimer, isquemia, diabetes, VIH (Shoji, S. et al., JP2006223173) y osteoporosis. Las proteínas celulares miristoiladas tienen diversas funciones biológicas en oncogénesis y transducción de señales. Ejemplos incluyen la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de cAMP4, diversas tirosina quinasas (pp60src, pp60yes, pp56lck, pp59fyn/syn, y c-Abl) , la α-subunidad de calcineurina (Lakshmikuttyamma, A et al., Progress in Neurobiol. 2008, 84 (1) , 77-84) , el sustrato de C quinasa miristoilado rico en alanina, y la α-subunidad de varias proteínas de enlazamiento de nucleótidos de guanina y factores de ribosilación de ADP.

Un incremento en la actividad y expresión de NMT ha sido demostrado en un cierto número de tipos de tumor, sugiriendo que los inhibidores de NMT serían agentes anti-cáncer potenciales. Además la familia Src de las tirosina quinasas (por ejemplo, c-Src, Yes, y Fyn) son proteínas oncogénicas que requieren miristoilación con el fin de hacerlas funcionar en las células.

Funcionalmente la caracterización de las dos isozimas NMT en células humanas utilizando ARNs de interferencia pequeños (ARNsi) para cada isozima demostró disminuir los niveles de proteína NMT1 NMT2 en al menos 90%. La anulación de NMT1 inhibió la replicación de células asociadas con una pérdida de activación de c-Src y su objetivo FAK. La disminución de la apoptosis inducida por la isozima de NMT teniendo NMT2 un efecto 2, 5 veces mayor que NMT1. La Inyección intratumoral de ARNsi para NMT1 o ARNsi de control no funcionó de la misma manera. En general, los datos indican que NMT1 y NMT2 tienen funciones de superposición solo parcialmente y que la NMT1 es crítica para la proliferación de las células tumorales (Ducker et al, Mol Cancer Res 2005;.. 3 (8) agosto de 2005) .

Los virus y bacterias carecen usualmente de N-miristoiltransferasa de manera que consecuentemente, sus proteínas son procesadas por NMTs de sus huéspedes eucariotas (Maurer-Stroh et al., Trends in Microbiology (2004) , 12 (4) , 178-185.) . Por ejemplo, N-miristoiltransferasa humana (hNMT) cataliza la N-miristoilación de varias proteínas del VIH-1, incluyendo Pr160gag-pol, Pr55gag, la proteína p17 de cápsido derivada del procesamiento proteolítico de gag, y el factor neg. (nef) . La N-miristoilación de Pr160gagpol y Pr55gag es requerida para la replicación de los virus. La reducción de los niveles de ARNm de las isoformas de NMT humanas y las actividades de NMT han sido demostradas en el curso de la infección por VIH-1 en la línea de células T humana, CEM. En consecuencia, los inhibidores de NMT sintéticos novedosos fueron significativamente más citotóxicos para la línea de células T infectadas con VIH-1, CEM/LAV-1, en comparación con células CEM no infectadas (Takamune et al., FEBS Letters (2002) , 527 (1-3) , 138-142.)

Los análogos de ácido mirístico designados como sustratos alternativos para NMT han demostrado inhibir la proliferación de VIH-1 (Br y ant et al., Perspectives in Drug Discover y and Design (1993) , 1 (1) , 193-209.; Devadas et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters (1993) , 3 (4) , 779-84.) y hepatitis B (Parang et al., Antiviral Research (1997) , 34 (3) , El 75-90.) . Además, los análogos del ácido mirístico han demostrado inhibir VIH-1 (Adams et al., Eur. Pat. Appl. (1992) , 20 pp. EP 480 901 A1) y la replicación del virus de Varicela Zoster (Gilbert et al., Antiviral Chemistr y & amp; Chemotherapy (1994) , 5 (3) , 182-6.) .

La NMT ha demostrado genéticamente ser esencial para un cierto número de cepas fúngicas, tales como Candida albicans (Weinberg et al., Microbiología Molecular (1995) , 16 (2) , 241-50.) , Saccharomyces cerevisiae, Cr y ptococcus neoformans (Logia et al., PNAS EE.UU. (1994) , 91 (25) , 12008-12.) y Aspergillus fumigatus (Cook, WE et al., Patente de los Estados Unidos 20020025524 (2002) , tanto en cultivo como en modelos animales de infección.

Dado el papel diverso de las miristoil transferasas y su asociación con una gran variedad de enfermedades y trastornos, hay necesidad de encontrar inhibidores adicionales de la miristoil transferasa.

Los presentes inventores han provisto compuestos de sulfonamida que son inhibidores de N-miristoil transferasas.

Afirmaciones de la invención La presente invención se relaciona con una clase de sulfonamidas N-heterocíclicas para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno relacionados con NMT. Más particularmente, la invención de un familia de N-heteroarilsulfonamidas las cuales están sustituidas [en la posición meta-o para] por una unidad estructural que porta una amina sustituida opcionalmente para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno relacionado con NMT.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se provee un derivado de sulfonamida que comprende un grupo sulfonamida que se enlaza a un grupo de cabeza N-heterocíclico y un grupo de cola a través de un enlazante arilo o heteroarilo unido a la cola en donde la cola incluye una unidad estructural protonable tal como una alquilamina primaria, secundaria o terciaria (o... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) , en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno relacionados con N-miristoiltransferasa (NMT) :

Fórmula (I)

Fórmula (II)

en donde:

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

el anillo A, denominado aquí como grupo “cabeza”, es un grupo arilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido en donde cada carbono o nitrógeno sustituible en el anillo A es opcional e independientemente sustituido por uno o más R5 y en donde si el anillo A contiene una unidad estructural -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por C1-6 alquilo (e.g. metilo) ; y en donde R4 y el anillo A junto con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un grupo cíclico;

el anillo B es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido en donde cada carbono o heteroátomo sustituible en el anillo B está opcional e independientemente sustituido por uno o más R3;

R11

W es seleccionado de un hidrocarbilo opcionalmente sustituido con , un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de grupos halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;

R11

X es seleccionado de un hidrocarbilo opcionalmente sustituido con y un carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más de grupos halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;

en donde uno de W y X puede estar ausente; R1, R2, R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, R12, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R12 , y - (CH2) l-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12; en donde R1 y R2 tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un heterociclo, opcionalmente sustituido con uno o más R12; en donde R1 y/o R2 tomados juntos con W o X pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R12; y en donde uno o más de R3 y R5 tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un carbociclo, por ejemplo heterociclilo, opcionalmente sustituido con R12; I es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o6;

en donde cada R11 y R12 es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, =NR13, -OR13, -SR13, -C (O) R13, -C (O) OR13, -OC (O) R13, -NR13COR14, -NR13CONR13 2, -NR13COR14, -NR13CO2R14, -S (O) R13, -S (O) 2R13, -SONR13 2, -NR13S (O) 2R14; -CSR13, -N (R13) R14 , -C (O) N (R13) R14, -SO2N (R13) R14 y R15;

en donde R13 y R14 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o R15; en donde R15 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y - (CH2) m-heterociclilo, y cada R15 está opcional e independientemente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;

m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; p es 0, 1, 2, 3 o 4; en donde los valores de R4 pueden ser el mismo o diferente; q es 0, 1, 2, 3 o 4; en donde los valores de R5 pueden ser el mismo o diferente; Y y Z, pudiendo estar ausente uno de ellos o ambos, son seleccionados independientemente de hidrógeno,

R16, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R16, y - (CH2) r-heterociclilo opcionalmente sustituido con R16 , en donde cada R16 es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, =NR17 , -OR17, -SR17 ,

-C (O) R17, -C (O) OR17, -OC (O) R17, -NR17COR18, -NR17CONR18 2, -NR17COR18, -NR17CO2R18, -S (O) R17 ,

- S (O) 2 R17, -SONR17 2, -NR17S (O) 2 R18; -CSR17, -N (R17) R18, -C (O) N (R17) R18, -SO2N (R17) R18 y R19; r es 0, 1, 2, 3, 4, 5º 6; en donde R17 y R18 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o R19; en donde R19 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y - (CH2) s -heterociclilo, y cada R19 está opcional e

independientemente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; s es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El uso como se reivindica en la reivindicación 1 en donde el anillo A es un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros.

3. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en donde el compuesto es de fórmula (III) :

Fórmula (III)

en donde cada R5 es seleccionado independientemente de hidrógeno R12 , hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R12 , y - (CH2) l-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12 .

4. El uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente en donde el anillo B es un arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O.

5. El uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en donde el compuesto es de fórmula (IV) :

Fórmula (IV) en donde E es seleccionado independientemente de C y N.

6. El uso como se reivindica en la reivindicación 5 en donde el compuesto es de fórmula (IV) (ii)

R3a R3b R3c R3d R12

en donde , , y son seleccionados independientemente de hidrógeno, , hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R12, y - (CH2) l-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12 .

7. El uso como se reivindica en la reivindicación 6 en donde el compuesto es de fórmula (IV) (iii) :

R3b

en donde R3a , son seleccionados independientemente de hidrógeno, R12 , hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R12, y - (CH2) l-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12 , y

R5a, R5b y R5c son seleccionados independientemente de hidrógeno, R12, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R12, y - (CH2) l-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12 .

8. El uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente en donde:

W está ausente y X es un carbociclilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi;

R1 y R2 están unidos con el N de -NR1R2 para formar un heterociclo que contiene N protonable desaturado de cinco a siete miembros sustituido opcionalmente con uno o más R12; y/o R4 es seleccionado de hidrógeno y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi o carbociclilo.

9. El uso como se reivindica en la reivindicación 8 en donde X es seleccionado del grupo consistente de arilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o más R12 .

10. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 8 o 9 en donde el compuesto es de 20 fórmula (V) :

Fórmula (V) en donde t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o6; el anillo D es heterociclo de 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, en donde cada carbono o nitrógeno sustituible en el anillo D es opcional e independientemente sustituido por uno o más R7;

R7 es seleccionado independientemente de hidrógeno R20, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R20 , y (CH2) v-heterociclilo opcionalmente sustituido con R20 ; v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; en donde cada R20 es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo,

=NR21, -OR21, -SR21, -C (O) R21, -C (O) OR21, -OC (O) R21, -NR21COR22, -NR21CONR22 2, -NR21COR22 .

10. NR21CO2R22, -S (O) R21, -S (O) 2R21, -SONR21 2, -NR21S (O) 2R22; -CSR21 ,

N (R21) R22, -C (O) N (R21) R22, -SO2N (R21) R22 y R23;

en donde R21 y R22 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o R23;

en donde R23 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y - (CH2) w-heterociclilo, y cada R23 está opcional e independientemente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; 15 w es 0, 1, 2, 3, 4, 5º 6;

y R8 es seleccionado de la lista de sustituyentes representados por el grupo R4.

11. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 8 o 9 en donde el compuesto es de fórmula (VI) (i) :

Fórmula (VI) (i) en donde E es seleccionado de C y N; n’ es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7º 8;

el anillo D es heterociclo de 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido en donde cada carbono o nitrógeno sustituible en el anillo D es opcional e independientemente sustituido por uno o más R7; R7 es seleccionado independientemente de hidrógeno R20, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R20 , y (CH2) v-heterociclilo opcionalmente sustituido con R20;

v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o6; 10 en donde cada R20 es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, =NR21 , -OR21 , -SR21 , -C (O) R21 , -C (O) OR21 , -OC (O) R21 , -NR21COR22 , -NR21CONR22 2, -NR21COR22 , -

NR21CO2R22 , -S (O) R21 , -S (O) 2R21 , -SONR21 2, -NR21S (O) 2R22; -CSR21 , -N (R21) R22 , -C (O) N (R21) R22 , SO2N (R21) R22 y R23; en donde R21 y R22 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o R23;

en donde R23 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y - (CH2) w-heterociclilo, y cada R23 está opcional e independientemente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; w es 0, 1, 2, 3, 4, 5º 6; t es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y R8 es seleccionado de la lista de sustituyentes representados por el grupo R4. 20 12. El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 8 a 11 en donde el compuesto es de fórmula (VII) o de fórmula (VIII)

Fórmula (VI)

Fórmula (VIII)

en dondeu es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o6;

en anillo C es un grupo cíclico opcionalmente sustituido en donde cada carbono o heteroátomo sustituible en anillo C es opcional e independientemente sustituido por uno o más R6;

R6 es seleccionado independientemente de hidrógeno R20, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R20 , y (CH2) v-heterociclilo opcionalmente sustituido con R20; v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

en donde cada R20 es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, oxo, =NR21 , -OR21 , -SR21 , -C (O) R21 , -C (O) OR21 , -OC (O) R21 , -S (O) R21 , -S (O) 2R21 , -N (R21) R22 , -C (O) N (R21) R22 , SO2N (R21) R22 y R23;

en donde R21 y R22 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o R23; en donde R23 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y - (CH2) w-heterociclilo, y cada R23 está opcional e

independientemente sustituido con uno o más de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; w es 0, 1, 2, 3, 4, 5º 6; y en donde G es seleccionado independientemente de C y N.

13. Uso de un compuesto de la fórmula (IX) en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno relacionado con N-miristoiltransferasa (NMT) :

en donde n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; n’ es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7º 8;

E es seleccionado de C y N; X es seleccionado de un hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R11 y un carbociclilo opcionalmente

sustituido con uno o más de grupos halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi, o X puede estar ausente; R3, R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno, R12, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con R12, y - (CH2) l-heterociclilo opcionalmente sustituido con R12; y en donde uno o más de R3 y R5 tomados juntos con los átomos a los cuales están unidos pueden formar un carbociclo, por ejemplo heterociclilo, opcionalmente sustituido con R12;

I es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; en donde cada R11 y R12 es seleccionado independientemente de halógeno, trifluorometilo, ciano, tio, nitro, 15 oxo, =NR13, -OR13, -SR13, -C (O) R13, -C (O) OR13, -OC (O) R13, -NR13COR14, -NR13CONR13 2,

- NR13COR14, -NR13CO2R14, -S (O) R13, -S (O) 2R13, -SONR13 2, -NR13S (O) 2R14; -CSR13, -N (R13) R14 , C (O) N (R13) R14, -SO2N (R13) R14 y R15; en donde R13 y R14 son seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno o R15; en donde R15 es seleccionado de hidrocarbilo, carbociclilo y - (CH2) m-heterociclilo, y cada R15 es opcionalmente

y sustituido independientemente con uno o más de halógeno, ciano, amino, hidroxi, C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o6; q es 0, 1, 2, 3º 4; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; J es independientemente un heterociclo que contiene nitrógeno o una amina.

14. El uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente en donde la enfermedad o trastorno relacionados con NMT seleccionados del grupo consistente de cáncer; infecciones microbianas, enfermedades/trastornos neurológicos y diabetes.

15. Un método para inhibir la actividad de una o más NMT, comprendiendo dicho método poner en contacto una o más NMT con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) o fórmula (IX) in vitro.