PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DEL ÁCIDO (S) -2 BENCIL 4 - ((3aR, 7aS) -HEXAHIDRO-1H-ISOINDOL-2 (3H) IL) -4-OXOBUTANOICO Y SUS SALES.

Procedimiento de obtención del ácido (S)-2 bencil4 -((3aR, 7aS) hexahidro-1H-isoindol-2(3H)il)-4-oxobutanoico y sus sales.

Hacer reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto (V) en un disolvente para dar (S)-mitiglinida (II) y el compuesto (III) como un subproducto; eliminar el disolvente y añadir acetato de etilo para precipitar el compuesto (III); recoger el sólido y aplicar al menos un ciclo de proceso que comprende: someter a reflujo la solución del compuesto (III) con un disolvente orgánico para dar (S)-mitiglinida (II) y otro compuesto (III) como un subproducto, eliminar del disolvente orgánico y añadir acetato de etilo para precipitar el compuesto (III); y separar las aguas madre del sólido, y mezclar las aguas madre; retirar el acetato de etilo de las aguas madre para obtener (S)-mitiglinida.

PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DEL ÁCIDO (S) -2 BENCIL 4 - ((3aR, 7aS) - HEXAHIDRO-1H-ISOINDOL-2 (3H) IL) -4-OXOBUTANOICO Y SUS SALES

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo y eficiente para la obtención de (S)-mitiglinida, ácido (S)-2-bencil-4-((3aR,7aS)hexahidro-1/-/-isoindol-2(3/-/)-il)-4- 1 oxobutanoico, un compuesto representado por la fórmula (II):

O

(II)

y sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos con un alto rendimiento y pureza.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Sal de calcio dihidrato mitiglinida (I) es un agente hipoglucémico para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ampliamente descrito. Se comercializa como dihidrato de calcio con el 2 nombre comercial de Glufast®.

Ca2+ 2H2

Mitiglinida se dio a conocer por primera vez por la patente europea EP57534 de Kissei así como sus aplicaciones terapéuticas. EP57534 describe métodos para preparar compuestos de ácido succínico que son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de la diabetes. Estos métodos presentan algunas desventajas, en particular,

tiempos de reacción largos, el uso de disolventes halogenados que son tóxicos y nocivos para el medio ambiente, así como el uso de métodos de purificación industriales inviables tales como cromatografía en columna. Por lo tanto, todavía no hay métodos industriales para la obtención de mitiglinida o sus sales farmacéuticamente aceptables, utilizando 5 reactivos y disolventes seguros, de fácil acceso y de bajo coste.

El documento "Synthesis of KAD-1229 through amidation of bis-activated esters and discussion of regioselectivity of the reactions", Acta Chimica Sínica, Vol 67, 29, No. 22, 2635-264, describe la preparación de mitiglinida por la reacción de diferentes 1 regioselectividades de amidación. Como se describe en este documento la reacción de ésteres activos con diferentes octahidroisoindol produce diferente proporción del producto deseado, ácido (S)-2-bencil-4-((3afi,7aS)hexahidro-1H-isoindol-2(3A7)-il)-4-oxobutanoico, y el regioisómero no deseado, ácido (3S)-3-bencil-4-(hexahidro-1H-isoindol-2(3H)-il)-4- oxobutanoico como puede demostrarse en el siguiente esquema.

55.4 46.6

De acuerdo con este documento, (S)-3-benzildihidrofurano-2,5-diona se hace reaccionar con ácido (3aR,7aS)octahidro-1/-/-isoindol dando una relación molar de ácido (S)-2-bencil-4-

((3aR,7aS)-hexahidro-1/-/-isoindol-2(3/-/)-il)-4-oxobutanoico, y el regioisómero no deseado, ácido (3S)-3-bencil-4-(hexahidro-1/-/-isoindol-2(3/-/)-il)-4-oxobutanoico, de 55,4 y 46,6, respectivamente.

Además, ES218434 describe la síntesis de un perhidroisoindol sustituido de fórmula (I), también llamado (la), y sus sales farmacéuticamente aceptables.

oo

io Dicha patente da a conocer que en metanol o cloruro de metileno, el ácido de fórmula (la) tiende a generar una mezcla de regioisómeros de fórmula (l/a) y fórmula (l/b). Un estudio cinético mostró que el porcentaje de ácido de fórmula (Ib), ácido (3S)-3-bencil-4-(hexahidro- 1/-/-isoindol-2(3/-/)-il)-4-oxobutanoico, aumenta con el tiempo y la temperatura y sólo en presencia de una amina. Así, la cinética de la formación del regioisómero no deseado (Ib) se 15 ralentiza significativamente a la baja.

H

n-co-ch2-ch

H

\

CO,H

(I/a)

H2C - CH2 - CH

(I4>)

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un procedimiento nuevo y eficiente para la obtención de (S)-mitiglinida. Según el procedimiento de la presente invención (S)-mitiglinida se obtiene con una alta pureza y buen rendimiento.

Los presentes inventores han encontrado un procedimiento nuevo y eficiente para la obtención de (S)-mitiglinida, representado como compuesto de fórmula (II), del subproducto ácido (3S)-3-bencil-4-(hexahidro-1H-isoindol-2(3H)-il)-4-oxobutanoico, el regioisómero no deseado representado en la presente invención por la fórmula (III).

Ventajosamente, el procedimiento para la obtención de (S)-mitiglinida aumenta el rendimiento global del proceso para obtener mitiglinida comercial y otras sales farmacéuticamente aceptables y permite la obtención de (S)-mitiglinida a escala industrial con una alta pureza.

La presente invención proporciona un procedimiento de obtención de (S)-mitiglinida, sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos en alta pureza y buen rendimiento, que comprende:

i) reacción de (S)-3-benzildihidrofurano-2,5-diona de fórmula (IV) con clorhidrato de (3aR,7aS)-1H-octahidro-isoindol de fórmula (V) en un disolvente orgánico para dar (S)-mitiglinida de fórmula (II):

en la que (S)-mitiglinida de fórmula (II) se obtiene en una mezcla con ácido (3S)-3- bencil-4-(2-hexahidro-1H-isoindol(3H)-il)-4-oxobutanoico de fórmula (III) como un subproducto (no representado en el esquema anterior),

ii) eliminar el disolvente orgánico de la mezcla de compuestos de fórmula (II) y (III);

iii) añadir acetato de etilo de modo que el compuesto de fórmula (III) se aísla como un sólido y reservando las aguas madres obtenidas que contienen (S)-mitiglinida;

iv) recoger el sólido de la etapa anterior iii) y aplicar al menos un ciclo de proceso que comprende:

a. Mezclar el sólido obtenido de fórmula (III) en un disolvente orgánico y someter a reflujo la mezcla obtenida para dar (S)-mitiglinida de fórmula (II) y otro compuesto de fórmula (III) como subproducto,

o

(IV)

(V)

(M)

(ni) (ii) (ni)

b. eliminar el disolvente orgánico y añadir acetato de etilo, de manera que el compuesto de fórmula (III) se aísla como un sólido, y

c. separar las aguas madres del sólido obtenido en la etapa b), y opcionalmente repetir las etapas a) hasta c) tantas veces como se desee, y

v) recoger las aguas madres obtenidas en los pasos anteriores,

vi) retirar el acetato de etilo restante de las aguas madres para obtener (S)-mitiglinida y, si se desea

vii) y, opcionalmente, tratar (S)-mitiglinida obtenido en la etapa vi) para obtener una sal o un hidrato del mismo,

viii) y, opcionalmente, purificar el sólido obtenido.

Los autores de la presente invención han descubierto que la etapa de separación de ambos regioisómeros es un paso crítico. Con el fin de separar los dos regioisómeros, el disolvente se debe eliminar de la mezcla, por ejemplo por evaporación, y añadir acetato de etilo de manera que el regioisómero de fórmula (III) se precipita como un sólido blanco, de este modo se obtienen las aguas madres. Después, dicho sólido blanco se mezcla en un disolvente orgánico para dar una mezcla de compuesto de fórmula (III). Dicha mezcla, que consiste en el regioisómero de fórmula (III) y el disolvente, se puede utilizar como compuesto reactivo para la obtención de (S)-mitiglinida en un proceso cíclico que se describe en el segundo aspecto de la presente invención. Este proceso cíclico puede repetirse tantas veces como se desee.

Tal como se utiliza aquí, el término "disolvente orgánico" de la etapa i) se refiere a "un componente de una mezcla que está presente en exceso, o cuyo estado físico es el mismo que el de la mezcla". Normalmente, el término "disolvente orgánico" incluye cualquier sustancia que contiene carbono, hidrógeno y opcionalmente, oxígeno y normalmente es un

líquido a 25°C o se convierte fácilmente en un líquido elevando la temperatura hasta 1°C. Además, el término disolvente orgánico se refiere a una combinación de dos o más de estas sustancias mezcladas entre sí. Cualquier disolvente que tiene las propiedades descritas anteriormente se puede emplear en la presente invención. Ejemplos de clases de disolventes útiles en esta invención son, pero no se limitan a, alcoholes lineales o ramificados, alcoholes alcoxilados, alcoholes ariloxilados, polioles, ésteres de glicerilo, éteres poliméricos, cetonas, hidrocarburos y mezclas de los mismos. Los disolventes adecuados son alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 2-benciloxietanol, glicol de bencilo,

1.2- butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 2,3-butanodiol, acetato de butoxietilo (regular), acetato de butilo t, acetato de butilo, n-butanol, t-butanol, glicol butileno, butileno glicol propionato, butiloctanol, benzoato de butiloctilo, C7-8 lsoparaffin, C8-9 lsoparaffin, C9- 11 lsoparaffin, C9-13 isoparafina, ciclohexanodimetanol, ciclohexanona, decano, 1,1- decanodiol, dietoxidiglicol, glutarato de dimetilo,...

1. Procedimiento de obtención de (S)-mitiglinida, una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, que comprende los siguientes pasos:

i) reacción de (S)-3-benzildihidrofurano-2,5-diona representado por la fórmula (IV),

CW°s^O

V-Ph

(IV)

con (3aR,7aS) octahidro-clorhidrato de 1H-isoindol representado por la fórmula (V) en un 1 disolvente orgánico,

NHHCI

(V)

para dar el compuesto de fórmula (II)

OH

(ID

y ácido (3S)-3-bencil-4-(2-hexahidro-1H-isoindol(3H)-il)-4-oxobutanoico como producto de fórmula (III)

o

(III)

y caracterizado en que además comprende:

ii) eliminar el disolvente orgánico de la mezcla de compuestos de fórmula (II) y (III);

iii) añadir acetato de etilo de modo que el compuesto de fórmula (III) se aísla como un sólido y reservar las aguas madres obtenidas que contienen (S)-mitiglinida;

iv) recoger el sólido de la etapa anterior iii) y llevar a cabo al menos un ciclo de proceso que comprende:

a) mezclar el sólido obtenido de fórmula (III) en un disolvente orgánico y someter a reflujo la mezcla obtenida para dar (S)-mitiglinida de fórmula (II) y más compuesto de fórmula (III), como subproducto,

Ph

b) eliminar el disolvente orgánico y añadir acetato de etilo, de manera que el compuesto de fórmula (III) se aísla como un sólido, y

c) separar las aguas madres del sólido obtenidas en la etapa b), y opcionalmente repetir las etapas a) hasta c) tantas veces como se desee, y

v) recoger las aguas madres obtenidas en los pasos anteriores,

vi) si se desea, retirar el acetato de etilo restante de las aguas madres para obtener (S)- mitiglinida y,

vii) y, opcionalmente, tratar (S)-mitiglinida obtenido en la etapa vi) para obtener una sal o un hidrato del mismo,

viii)y, opcionalmente, purificar el sólido obtenido.

2. Procedimiento de obtención de (S)-mitiglinida, una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, caracterizado en que se lleva a cabo al menos un ciclo del proceso que comprende:

a) mezclar el sólido de fórmula (III) en un disolvente orgánico y someter a reflujo la mezcla obtenida para dar (S)-mitiglinida de fórmula (II) y otro compuesto de fórmula (III) como subproducto,

H~(An^3 CC^^a°h * ho'^aCO

Ph >h

O

(III)

(II)

(III)

b) eliminar el disolvente orgánico y añadir acetato de etilo, de manera que el compuesto de fórmula (III) se aísla como un sólido, y

c) separar las aguas madres del sólido obtenidas en la etapa b), y opcionalmente repetir las etapas a) hasta c) tantas veces como se desee.

en el que las aguas madres contienen (S)-mitiglinida de fórmula (II), y el sólido contiene el compuesto de fórmula (III) que puede ser reutilizado en un nuevo ciclo de proceso como un compuesto reactivo.

y, opcionalmente, tratar (S)-mitiglinida obtenido en la etapa c) para obtener una sal o un hidrato del mismo, y opcionalmente, purificar el sólido obtenido.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el disolvente orgánico usado en la etapa a) del proceso de ciclo es seleccionado del grupo que consiste en un alcohol que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un disolvente no polar, tal como tolueno, 1, 4-dioxano, xileno o mezclas de los mismos.

4. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el disolvente orgánico usado en la etapa a) del proceso de ciclo son tolueno o xileno o mezclas de los mismos.

5. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el disolvente orgánico usado en la etapa a) del proceso de ciclo es tolueno.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la relación de disolvente orgánico en la etapa a) del proceso del ciclo con el sólido es de 1:1 a 5:1 (v/p).

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la relación de disolvente orgánico en la etapa a) del proceso del ciclo con el sólido es aproximadamente 1:1 (v/p).

8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente usado en la 5 etapa a) del proceso de ciclo es tolueno y la relación de tolueno con el sólido es

aproximadamente 1:1 (v/p).

9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 8, en el que la sal obtenida es una sal de calcio.

1. Uso de un compuesto de fórmula (III), ácido (3S)-3-bencil-4-(-hexahidro-1H-isoindol- 2(3H)-il)-4-oxobutanoico como un compuesto reactivo, para la obtención de (S)- mitiglinida de fórmula (II), sales o hidratos de los mismos.

11. Uso de un compuesto de fórmula (III), ácido (3S)-3-bencil-4-(-hexahidro-1H-isoindol-

2(3/-/)-il)-4-oxobutanoico como un compuesto reactivo, para la obtención de (S)- mitiglinida dihidrato sal de calcio de fórmula (I).