Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor.

Un compuesto de la fórmula estructural I:**Fórmula**

o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de los mismos en la que:

X es N o CH;

W y Z independientemente, están ausentes o representan C(R2)2, -O-, NR2, CO o SO0-2;

R1 representa H, alquilo C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, cicloalquilo C3-10, C(R2)2OH, -O-, CN, (CH2)nOR210 , (CH2)n heterocíclico C5-10, arilo (CH2)nC6-10 o alcoxi C1-6; estando dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN;

R2 representa H, alquilo C1-6, CF3, OH, CHF2 o CH2F;

R3 representa CR2R4R5;

uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 o hidrógeno y el otro es (CH2)narilo C6-10 o (CH2)nheterociclilo C6-10, estando dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, en donde dichos arilo y heterociclilo son (CH2)n fenilo, (CH2)npiridilo, (CH2)npirimidinilo, (CH2)ntriazolilo, pirazinilo o (CH2)noxadiazolilo;

R6 representa hidrógeno, OR2, -O-, CF3, C(R2)2OR2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, (CH2)narilo C6-10, (CH2)nheterociclilo C5-10, estando dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra20 ;

Ra representa alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, OR2 (CH2)nCF3, -O-, cicloalquilo C3-6, NR2C(O)R2, C(O)N(R2)2, C(R2)2OR2, C(O)R2 NO2, CN, N(R2)2, C(O)OR2, SO2R2, OR2, (CH2)nheterociclilo C5-10 o (CH2)narilo C6-10, estando dichos heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN; y

n representa de 0 a 4.

Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor

Campo de la invención La invención se refiere generalmente a compuestos que actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas del receptor P2X3, a composiciones y a usos terapéuticos de los mismos.

Antecedentes de la invención Se ha implicado a las purinas, que actúan a través del purinoreceptor extracelular, en la posesión de diversos papeles fisiológicos y patológicos. (Véase Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206.) Generalmente se han clasificado los purinoreceptores (P2) como receptores de nucleótidos metabotrópicos o receptores ionotrópicos para nucleótidos extracelulares. Se cree que los receptores de nucleótidos metabotrópicos (normalmente designados P2Y o P2Y (n) , en el que “n” es un número entero subíndice que indica el subtipo) , difieren de los receptores ionotrópicos (normalmente designados P2Y o P2Y (n) , en cuanto a que se basan en un medio fundamental diferente de transducción de señal transmembrana. Los receptores P2Y funcionan a través de un sistema acoplado a proteína G, mientras que los receptores P2X sin canales iónicos dependientes de ligando.

Hasta la fecha se han identificado al menos siete receptores P2X y las secuencias de ADNc que los codifica. El ADNc de P2X1 se clonó a partir de músculo liso del conducto deferente de rata (Valera et al. (1994) Nature 371:516-519) y el ADNc de P2X2 se clonó a partir de células PC 12 (Brake et al. (1994) Nature 371:519-523) . En bibliotecas de ADNc se han descubierto otros cinco receptores P2X en virtud de su similitud de secuencia a P2X-y P2X2 -P2X3: Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435, Chen et al. (1995) Nature 377:428-431; P2X4: Buell et al. (1996) EMBO J. 15:55-62, Seguela et al. (1996) J. Neurosci. 16:448-455, Bo et al. (1995) FEBS Lett. 375:129-133, Soto et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:3684-3688, Wang et al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 220:196-202; P2X5: Collo et al. (1996) J. Neurosci. 16:2495-2507, Garcia-Guzman et al. (1996) FEBS Lett. 388:123-127; P2X6: Collo et al. (1996) , citado anteriormente, Soto et al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 223:456-460; P2X7: Surprenant et al. (1996) Science 272:735 -738) . Para una comparación de las secuencias de aminoácidos del receptor P2X de rata véase Buell et al. (1996) Eur. J. Neurosci. 8:2221-2228.

Se sabe que los receptores purinérgicos, en particular los receptores P2X, funcionan como canales iónicos homomultiméricos permeables a cationes y, en algunos casos, como canales heteroméricos que consisten en dos subtipos de receptores P2X diferentes (Lewis et al., Nature 377:432-435 (1995) ; Le et al., J. Neurosci. 18:7152-7159 (1998) ; Torres et al., Mol. Pharmacol. 54:989-993 (1998) ) . Las subunidades de P2X2 y P2X3 forman canales funcionales cuando se expresan solos y también pueden formar un canal heteromultimérico funcional que tiene propiedades similares a las corrientes que se ven en los canales sensoriales nativos cuando se coexpresan. Al menos un par de subtipos del receptor P2X, P2X2 and P2X3, funciona como canal heteromérico en neuronas ganglionares nodosas de rata donde exhibe diferentes propiedades farmacológicas y electrofisiológicas (Lewis et al., citado anteriormente (1995) ) .

Se sabe que los receptores P2X nativos forman canales catiónicos no selectivos que se activan rápidamente tras activación con ATP. Los canales formados por los receptores P2X generalmente tienen una elevada permeabilidad al Ca2+ (P (Ca) /P (Na) ) . Con respecto a los receptores individuales, el receptor purinérgico P2X3 es un canal catiónico dependiente de ligando que es permeable selectivamente a cationes pequeños. Los ligandos conocidos para los receptores P2X incluyen nucleótidos naturales, por ejemplo ATP, UTP, UDP, o nucleótidos sintéticos, por ejemplo 2-metiltioATP. El ATP, además de su función como donante de energía intracelular, ahora se reconoce como un importante neurotransmisor o cotransmisor, tanto en el sistema nervioso central como en el periférico (Ralevic, V., et al., Pharmacol. Rev., 50:413-492 (1998) ) . Se libera de diversos tipos de células, incluidas fibras nerviosas, tras la estimulación y produce diversos efectos sobre muchos tejidos mediante la activación de receptores de membrana específicos, incluyendo los purinoreceptores (receptor P2) (véase Burnstock, G., Pharmacol. Rev., 24:509-581 (1972) ; Burnstock, G., Cell Membrane Receptor for Drugs and Hormones: A Multidisciplinar y Approach, editado por R. W. Straub y L. Bolid. New York: Raven, 1978, p. 107-118) . Con respecto al receptor purinérgico P2X, los datos sugieren que el ATP es capaz de activar los receptores homodiméricos P2X3 y los receptores heteroméricos P2X2 /P2X3, en los que funciona como un neurotransmisor excitatorio en el asta posterior de la médula espinal y en los aferentes primarios de los ganglios sensoriales. In vitro, es necesaria la coexpresión de las subunidades de los receptores P2X2 y P2X3 para producir corrientes dependientes de ATP con las propiedades vistas en algunas neuronas sensoriales. Véase Lewis, et al. (1995) Nature 377:432-435.

El ATP, y en menor medida, la adenosina, puede estimular las terminales nerviosas sensoriales que tienen como resultado dolor intenso y un incremento pronunciado en la descarga de los nervios sensoriales. De acuerdo con los datos disponibles, el ATP liberado de las células dañadas puede evocar dolor activando los receptores homodiméricos P2X3 o los receptores heteroméricos expresados sobre los terminales nerviosos nociceptivos de los nervios sensoriales. Esto es consistente con los informes de la inducción del dolor mediante ATP aplicado intradérmicamente en el modelo basado en ampollas humanas; la identificación del receptor que contiene P2X3 sobre las neuronas

nociceptivas en la pulpa dental; y con informes de que los antagonistas de P2X son analgésicos en modelos animales. Hasta la fecha, los datos de investigación sugieren que el mecanismo por el cual la activación inducida por ATP de los receptores purinérgicos P2X sobre los terminales nerviosos ganglionares de la raíz dorsal en la médula espinal y sobre las neuronas en el cerebro tiene como resultado la sensación del dolor es mediante la estimulación de la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva.

Recientemente también se ha demostrado que la alteración del gen del receptor P2X3 tiene como resultado una disminución de la sensibilidad a estímulos químicos nocivos y un dolor reducido. Los efectos nociceptivos del ATP administrado de forma exógena y los agonistas del receptor que contiene P2X también se han demostrado en animales de laboratorio. Véase Bland-Ward et al., Dr. J. Pharmacol. 122:366-371 (1997) ; Hamilton et al., Br. J. Phamacol. 126:326-332 (1999) . Las acciones nociceptivas periféricas de la activación de P2X y estimulación del receptor que contiene P2X espinal también contribuyen a la nocicepción, como indica la capacidad de loas agonistas del receptor P2 administrados por vía intratecal (i.t.) para aumentar la sensibilidad a estímulos nocivos agudos y persistentes en roedores. Véase Driessen et al., Brain Res. 666:182-188 (1994) ; Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. 127:449-4S6 (1999) ; Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504 (1999) . Recientemente, en ratas tras un daño neural por constricción crónica también se ha notificado un incremento mediado por el receptor selectivo P2 en la excitabilidad neuronal ectópica que se localiza en los aferentes sensoriales dañados. Véase Chen et al., NeuroReport 10:2779-2782 (1999) . Este papel en la transmisión del dolor es consistente con la observación de que la expresión del receptor P2X3 de rata se encuentra principalmente en una subpoblación de neuronas de los ganglios sensoriales, que están implicadas en la transmisión del dolor. Véase Chen et al., Nature 377:428-430 (1995) ; Vulchanova et al., Neuropharmacol. 36:1229-1242 (1997) . Véanse también los documentos US20080004442, US200700409609, WO2007041087, WO2006119504, WO200112627, WO2007001973 y WO2007010553.

En conjunto, la localización funcional e inmunohistoquímica de los receptores que contienen P2X3 (P2X3 y/o P2X2/3) sobre los nervios sensoriales indica que estos receptores P2X tienen un papel fundamental en la participación de los efectos nociceptivos del ATP. Por tanto, los compuestos que bloquean o inhiben la activación de los receptores P2X3 sirven para bloquear el estímulo de dolor. Además, los antagonistas del receptor de los compuestos que normalmente activan el receptor P2X3 y/o los canales heteroméricos P2X2/P2X3, tal como ATP, podrían bloquear con éxito la transmisión del dolor. De hecho, los moduladores de los receptores P2X, por ejemplo el receptor P2X3,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula estructural I:

o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de los mismos en la que:

Xes N o CH; W y Z independientemente, están ausentes o representan C (R2) 2, -O-, NR2, CO o SO0-2; R1 representa H, alquilo C1-6, halógeno, (CH2) nCF3, cicloalquilo C3-10, C (R2) 2OH, -O-, CN, (CH2) nOR2, (CH2) n heterocíclico C5-10, arilo (CH2) nC6-10 o alcoxi C1-6; estando dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2) nCF3 o CN; R2 representa H, alquilo C1-6, CF3, OH, CHF2 o CH2F; R3 representa CR2R4R5; uno de R4 y R5 es alquilo C1-6 o hidrógeno y el otro es (CH2) narilo C6-10 o (CH2) nheterociclilo C6-10, estando dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, en donde dichos arilo y heterociclilo son (CH2) n fenilo, (CH2) npiridilo, (CH2) npirimidinilo, (CH2) ntriazolilo, pirazinilo o (CH2) noxadiazolilo; R6 representa hidrógeno, OR2, -O-, CF3, C (R2) 2OR2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, (CH2) narilo C6-10, (CH2) nheterociclilo C5-10, estando dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; Ra representa alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, OR2 (CH2) nCF3, -O-, cicloalquilo C3-6, NR2C (O) R2, C (O) N (R2) 2, C (R2) 2OR2, C (O) R2 NO2, CN, N (R2) 2, C (O) OR2, SO2R2, OR2, (CH2) nheterociclilo C5-10 o (CH2) narilo C6-10, estando dichos heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2) nCF3 o CN; y n representa de 0 a 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W y Z están ausentes, R6 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, X es CH, R1 es H, alquilo C1-6, halógeno o (CH2) nCF3 y R2 de CR2R4R5 es hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

2. ( (2-Fluoro-4-metilfenil) -6-morfolin-4-il-N-