ANÁLOGOS DE VITAMINA D CON INTERÉS FARMACÉUTICO.

Análogos de vitamina D con interés farmacéutico.

La presente invención se dirige compuestos de interés farmacéutico.

Más en particular, se dirige a los compuestos de fórmula (I), a los procedimientos de obtención de los mismos, a los intermedios de su síntesis y a los procedimientos de obtención. Los compuestos de fórmula (I) presentan cierta afinidad por el receptor de la vitamina D, son activos en un orden similar a la 1,25α-dihidroxivitamina D3 (1,25D), con la ventaja de presentar una menor o nula hipercalcemia.

Análogos de vita mina O con interés farmacéutico Sector de la técnica La presente invención se dirige a compuestos de interés farmacéutico. Más en particular, se dirige a los compuestos de fórmula (1) , a los procedimientos de obtención de los mismos, a los intermedios de su sintesis y a los procedimientos de obtención de éstos últimos.

Antecedentes La 1, 25a-dihidroxivitamina 03 (1, 250) es el metabolito más activo de la vitamina D. Ejerce sus acciones biológicas uniéndose de forma especifica a su receptor nuclear, el receptor de la vitamina D (VDR) . El

sistema endocrino de la vitamina O juega un papel fundamental en la regulación del metabolismo fosfocálcico, estimulando la absorción intestinal de estos minerales esenciales y su movilización en el tejido óseo. Asi, el déficit de vitamina D o la resistencia a sus acciones, produce manifestaciones clinicas a nivel óseo, como el raquitismo en niños o la osteomalacia en adultos.

Aunque las acciones sobre el metabolismo fosfo-cálcico son las más conocidas, estudios epidemiológicos, bioquimicos, celulares, o de genética molecular han demostrado su implicación en otros procesos fisiológicos, al inhibir la proliferación e inducir la diferenciación celular, y patológicos, como psonasls, diabetes, osteoporosis, enfermedades autoinmunes, degenerativas, endocrinológicas, cardiovasculares, infecciosas, o tumorales (De Luca H. Historical overview of vitamin D. In Vitamin D, 3rd

Ed; Feldman O, Pike JW, Adams JS (Eds) . Academic Press, London, UK, 2011, volumen 1, pp 3-12) .

En cáncer, el tratamiento con vitamina D bloquea el ciclo celular e induce apoptosis, inhibiendo asi el crecimiento tumoral, y por tanto contribuyendo a la supresión tumoral. Numerosos estudios han evaluado el uso de la vitamina D como agente antineoplásico, solo o en combinación con otros fármacos para el 30 tratamiento del cancer. La vitamina D se ha combinado con agentes que causan daño en el ADN (como cisplatino o doxorrubicina) , con agentes que bloquean el ensamblaje de los microtúbulos (como taxanos) , con inhibidores de la topoisomerasa (como etopósido) , o con agentes antimetabólicos (como 5-fluoracilo) (Rosen CJ, Adams JS, Bikle DD, Black DM, Demay MB, Manson JE, Murad MH, Kovacs cs. The nonskeletal effects of vitamin O: an endocrine society scientific statemenl. Endocr Rev. 2012, 33 (3) :456-92; 35 Deeb K, Trump DL, Johnson CS. Vitamin D signaling pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics. Nature Rev Cancer 2007; 7:684-700; Ma Y, Trump DL, Johnson CS. Vitamin D in combination cancer treatmenl. J Cancer 2010; 1:101-7) . Sin embargo, la principal limitación de la vitamina D para su uso clínico es que su administración a dosis farmacológicas induce hipercalcemia (Deeb K, Trump DL, Johnson CS. Vitamin O signaling pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics. 40 Nature Rev Cancer 2007; 7:684-700) . Por tanto, el desarrollo de análogos de la vitamina D no hipercalcémicos es de especial relevancia para su uso en el tratamiento de patologias en las que la vitamina D ya ha demostrado su utilidad en estudios pre-clínicos. Por ejemplo, un análogo de la vitamina D, el calcipotriol, se está comercializando para el tratamiento de la psoriasis, siendo su administración tópica debido a los posibles riesgos de inducir hipercalcemia (Menter A, Korman NJ, Elmets CA, Feldman 45 SR, Gelfand JM, Gordon KB, Gottlieb A, Koo JYM, Lebwohl M, Lim HW, Van Voorhees AS, Beutner KR, Bhushan R. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arlhritis. J Am Acad Dermatol 2009; 60:643-59) .

Así, el desarrollo de nuevos analogos de vitamina O con las mismas propiedades de la hormona natural, 50 pero con escasa o nula capacidad de inducir hipercalcemia, es un objetivo a alcanzar para su utilización en la practica clinica Breve descripción de la invención 55 Los autores de la presente invención han obtenido compuestos de fórmula ti) que presentan cierta afinidad por el receptor de la vitamina O, son activos en un orden similar a la 1, 25a-dihidroxivitamina D3 (1 , 25D) , con la ventaja de presentar una menor o nula hipercalcemia Dicha ventaja permite el empleo terapéutico a dosis a las que la vitamina O es tóxica.

Aunque estos compuestos de fórmula ti) estan altamente funcionalizados, el procedimiento para su preparación consta de pocas etapas de síntesis. Una ventaja adicional es que los intermedios obtenidos en esa ruta sintética presentan una elevada versatilidad en cuanto a la naturaleza de los sustituyentes, incluyendo el marcaje isotópico de los mismos Así, en un aspecto la invención se dirige a un compuesto de fórmula (1) , o uno de sus estereoisómeros, o sus sales fannacéuticamente aceptables,

R3 R2 R4

Rl

R5

Xl X2

pl0 Op2 (I) R7

donde cada uno de R', R2, R3, R4, RS, R6 y R7, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, (C, -C, z) alquilo, (C, -C, z) hidroxialquilo, (Cl-C'l) alquenilo, (CZ-C1l ) hidroxialquenilo, (Cz-C, l) alquinilo, (ClC, z) hidroxialquinilo, (C, -C12lheteroalquilo, (Cz-C, z) heteroalquenilo, (C, -C12lheteroalquinilo, (Ca-C, o) arilo, (C3-C , s) heteroarilo, (Ca-C, o) aril (C, -C, z) alquilo, (C, -C12lalquilacilo, (Ca-C , o) arilacilo, (C , -C, z) alcoxilo, (CaClO) ariloxilo, (C, -C'l) alquilcarboxi, (Ce-Clo) arilcarboxi, (C, -C, z) carbociclo y (C3-C, s.) heterociclo, donde R',

R7

RZ, R3, R4, R5, Re y están opcionalmente sustituidos por hidrógeno, (C, -C12lalquilo o (C, -C, z) hidroxialquilo,

x ' y X2 son hidrógeno o bien forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos un grupo metileno (=CHz) , y

cada uno de pI y p2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, (C, -C 12lalquilo, (Ca-C, o) arilo, (C, -C, z) alcoxilo, (Ce-ClO) ariloxilo, (C, -C12lalquilcarboxi, (Ce-ClO) arilcarboxi y -OSiR"RbRc, donde cada uno Rb

de R3, Y RC se seleccionan de entre (Cl-C, z) alquilo, (Cs-C lO) arilo, (Ce-ClO) aril, (C, -C, z) alquilo (C, -C12lalcoxilo, (Cs-ClO) ariloxilo y (C3-C , s) heterociclo. Como ejemplos no limitativos de los grupos p' y pi se pueden citar metoximetiléter, metoximetiléter, benciloximetiléter, metiltiometiléter, lrimetilsilietoximetiléter, acetato, pivalato, benzoato y p-nitrobenzoato,

donde entre 1 y 9 átomos de hidrógeno en el compuesto de fórmula (1) están opcionalmente reemplazados por isótopos de hidrógeno, deuterio eH) o tritio e H}, yfo entre 1 y 9 átomos de carbono en el compuesto de fórmula (1) están opcionalmente reemplazados por isótopos "c, , :J.C, ' 4C

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad lerapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (1) junto con uno o más excipientes o portadores fannacéuticamente aceptables Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fónnula (1) para la preparación de un medicamento.

Descripción de las figuras FIGURA 1. Experimento de unión competitiva de 1, 250 Y diferentes análogos según la presente invención al receptor de vitamina D. Concentraciones crecientes de 1, 25 O Y de los análogos (desde 10'" hasta 10-5 1M]) se incubaron con el receptor de vitamina O en un ensayo de unión competitiva por el receptor. El valor ICso que corresponde al 50% de la inhibición de la polarización de cada compuesto y que deriva de los valores de las curvas de dosis-respuesta se indica en la descripción (Tabla 1) . Los valores representan la media de al menos dos experimentos. Las barras de error representa la desviación estándar (DS) .

FIGURA 2. Experimento de transactivación (reporter assay) de 1, 250 Y de diferentes análogos según la presente invención. Las células MCF-7 fueron transfectadas con el vector reportador de la 24-hidroxilasa (vector pCYP24A1-Luc) durante 24 horas. Estas células se trataron con 1, 250 y los diferentes análogos durante 24 horas a concentración de 10"'·10..6 1M]. A continuación se determinó la actividad luciferasa y se calculó el ECso. que representa la concentración del análogo que incrementa la actividad transcipcional

el 50% según las curvas de dosis-respuesta, como se indica en la descripción (Tabla 2) . Los experimentos se realizaron al menos en dos ocasiones. Las barras de error representa la desviación estándar (OS)

FIGURA 3. Ensayo de proliferación en la línea celular de adenocarcinoma de mama humana MCF-7 Las células MCF-7 se sembraron en placa de 24 pocillos, transcurridas 24 horas las células se trataron con 1, 250 y diferentes análogos según la presente invención a 10-3 y 10.7 1M] durante 48 horas y posteriormente se incubaron con el reactivo MIT durante 1 hora. La absorbancia se determinó a 570 nm. Los...

1. Compuesto de fórmula (I) , °uno de sus estereoisómeros, °sus sales fannacéuticamente aceptables,

R3 R2 R4

R1

R5 R6 X1 X2

p10 Op2 (I) R7

donde cada uno de R\ R2, R3, R4, RS, RS y R7, se selecciona independientemente de entre hidrógeno, (C, -C'2) alquilo, (C, -C, 2) hidroxialquilo, {C2-C12lalquenilo, (C2-C12lhidroxialquenilo, (C2-C12lalquinilo, {C2C'2) hidroxialquinilo, {C, -C'2) heteroalquilo, {C2-C'2) heteroalquenilo, {C, -C'2) heteroalquinilo, {Cs-C, o) arilo, 10 (C3-C, s) heteroarilo, {Ce-C, o) aril{C, -C12lalquilo, {C, -C'2) alquilacilo, (Ce-C, o) arilacilo, {C, -C12lalcoxilo, (Cr ClO) ariloxilo, {C, -C12lalquilcarboxi, (Ce-ClO) arilcarboxi, {C, -C'2) carbociclo y (C3-C'5) heterociclo, donde R ,

R7

R2, R3, R4, RS, Re y estan opcionalmente sustituidos por hidrógeno, {C, -C12lalquilo o (C, -C'2) hidroxialquilo,

x' y X2 son hidrógeno °bien forman conjuntamente con el atomo de carbono al que estan unidos un grupo metileno (=C H2) , y

cada uno de P' y p 2 se selecciona independientemente de entre hidrógeno, (C, -C'2) alquilo, (Cs-C, o) arilo, (C, -C'2) alcoxilo, (Ce-C, o) ariloxilo, (C, -C12lalquilcarboxi, (Ce-C, o) arilcarboxi y -OSiR"RbRc, donde cada uno Rb

de R3, Y RC se seleccionan de entre (C1-C12lalquilo, {Cs-ClO) arilo, {Ce-C lO) aril, (C, -C12) alquilo, (C, -C12) alcoxilo, (Ce-C, o) ariloxilo y (C3-C, s) heterociclo,

donde entre 1 y 9 átomos de hidrógeno en el compuesto de fórmula (1) están opcionalmente reemplazados por isótopos de hidrógeno, deuterio eH) o tritio eH}, yfo entre 1 y 9 átomos de carbono en 25 el compuesto de fórmula (1) están opcionalmente reemplazados por isótopos 11e, 13C, ' 4C

2. Compuesto de fórmula (1) según la reivind icación 1, donde cada uno de R1 y RS se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, (C1-C12) alquilo y (C1-C12) hidroxialquilo y R3 se selecciona de entre (Cl -C12) alquilo y (C, -C'2) hidroxialquilo 3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde R' es (C, -C12) alquilo y

R3 es (C1-C'2) hidroxialquilo.

Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es hidrógeno 35

5. Compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2, R4, Y Re son hidrógeno.

6. Compuesto de fórmula (la) según la reivindicación 1,

(la)

donde R' es hidrógeno, (C, -Cd alquilo o (C, -Cdhidroxia!quilo,

R3es hidrógeno o (C, -C, z) hidroxialquilo, R5es hidrógeno o (C, -C'2) hidroxialquilo,

R7es hidrógeno, (C, -Cd alquilo o (C, -Cd hidroxialquilo, y

x' y X2, P' y p 2 son como se han definido en la reivindicación 1. 10

7. Compuesto de fórmula (la) , según la reivindicación 6, donde R' e, (C, -Cd alquilo, R' e, (C, C, 2) hidroxialquilo y RS es hidrógeno.

8. Compuesto de fórmula (la) , segun la relvlndlcac1ón 6, donde R' e, (C , -C, z) alqu ilo, R' e, (C, 15 C'2) hidroxialquilo y R5 es (C, -Cdh, droxlalqullo R3

9. Compuesto de fórmula (la) , según la reivindicación 6, donde R' es hidrógeno, es (C, C'2) hidroxialquilo y RS es (C, -Cdhidroxialquilo.

10. Compuesto de fórmula (1) o (la ) , según las reivindicaciones 1 ó 6 respectivamente, donde al menos uno de entre R', R3 Y R5 es un (C, -C'2) hidroxialquilo ramificado

11. Compuesto de fórmula (I) o (la) , según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde X ' y XZ son meti!eno.

12. Compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque incorpora marcaje isotópico.

13. Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 12, donde el marcaje isotópico se selecciona de 30 entre "c, 13C, '4C, 2H y 3H.

14. Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 13, donde el marcaje isotópico es llC

15. Compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en:

(1 R , 3S, Z) -5- ( (E ) -3- (3- (6-hidroxi-6-metilheptil) fenil) pent-2 -eniliden ) -4-metilenociclohexano-1 , 3-diol, (1 R , 3S, Z) -5- ( (E ) -3- (3- (7 , 7, 7 -trideutero-6-hidroxi-6-trideuterometilheptil) fenil) pent-2-eniliden) -4 metilenociclohexano-1 , 3-d iol, (1 R , 3S, Z) -5- ( (E ) -3- (3- (6-hidroxi-6-metilheptil) fenil) hex-2 -eniliden) -4metilenociclohexano-1 , 3-d iol, (1 R , 3S, Z) -5- ( (E ) -3- (3- (7 , 7 .

7. trideutero-6-h idroxi-6 trideuterometilhe ptil) fenil) hex-2 -eniliden) -4-metilenociclohexano-1 , 3-d iol,

(1 R , 3S, Z) -5- ( (E ) -3- (3- (6-hidroxi-6-metilheptil) fen il) hept -2 -en iliden) -4-metilenociclohexano-1 , 3-diol, (1 R , 3S, Z) -5- ( (E ) -3- (3- (7 , 7, 7 -lrideulero-6-h idroxi-6-lrideuleroheplil) fenil) hepl-2 -eniliden) -4melilenociclohexano-1 , 3-diol, (1 R, 3S, Z) -5- ( (E) -3- (3- (6-hidroxi-6-metilheptil) fenil) non-2 -eniliden) -4-metilenociclohexano-1 , 3-diol, (1 R , 3S, Z) -5- ( (E ) -3- (3- (7, 7 .

7. trideutero-6-hidroxi-6-trideuteroheptil) fen il) non-2 -eniliden) -4

melilenociclohexano-1, 3-diol, (1 R, 3S, Z) -5- ( (E) -3- (3- (6-hidroxi-6-metilheptil) fenil) dec-2 -enil iden) -4-metilenociclohexano-1 , 3-diol, (1 R , 3S, Z) -5- ( (E ) -3- (3- (7, 7 .

7. trideutero-6-h idroxi-6-trideuteroheplil) fenil) dec-2-enilide n) -4melilenociclohexano-1 , 3-diol,

(1 R, 3S, Z) -5-«E) -9-hidroxi-3- (3- (6-hidroxi-6-metilheptil) fenil}-9-metildee-2-eniliden}-4-metilenociclohexano1, 3-diol, (1 R , 3S, Z}-5- ( (E }-9-hidroxi-3- (3- (7 , 7 .

7. trideutero-6-h idroxi-6-trideuteroheptil) fen il) -9-metildec-2-en iliden) -4metilenociclohexano-1 , 3-diol,

(1 R , 3S, Z) -5- ( (E ) -9-hidroxi-3- (3- (6-hidroxi-6-metilheptil) fen il}-9-metildee-2 -en iliden}-4-metilenociclohexa no-1, 3-diol, (1 R , 3S , Z}-5- ( (E }-9-hidroxi-3- (3- (7 , 7 , 7 -trideutero-6-hidroxi-6-trideuteroheptil ) fen il) -9-metildec-2-en iliden) -4metilenociclohexano-1 , 3-diol, (1 R , 3S, Z) -5- ( (E ) -3- (3, S-bis (6-h idroxi-6-metilheptil) fenil) al iliden}-4-metilenociclohexa na. 1, 3-diol,

(1 R, 3S, Z) -5-«E) -3- (3, 5-bis (7, 7.

7. trideutero-6-hidroxi-6-trideuteroheptil) fenil) aliliden}-4metilenociclohexano-1, 3-diol, (1 R , 3S , Z) -5- ( (E ) -3- (3- ( 5-hidroxi-5-metilhexil) fenil ) pent-2-eniliden) -4-metilenociclohexano-1 , 3-diol, (1 R , 3S , Z) -5- ( (E ) -3- (3- (6, 6 , 6-trideutero-5-h idroxi-S-trideuterohexil) fenil) pent-2 -eniliden) -4metilenociclohexano-1, 3-diol,

(1 R, 3S, Z) -5-«E) -3- (3- (5-hidroxi-5-metilhexil) fenil) hept-2-eniliden) -4-metilenociclohexano-1 , 3-diol, y (1 R, 3S, Z) -5-«E) -3- (3- (6, 6, 6-trideutero-5-hidroxi-S-trideuterohexil) fenil) hept-2-enilidenHmetilenociclohexano-1, 3-diol

16. Procedimiento para la preRaración de los compuestos de fórmula (I) tal como se han definido en la 20 reivindicación 1, donde Xl y X2 son metileno, que comprende un acoplamiento de los compuestos (11) y

(111) en presencia de un catalizador metálico, que se selecciona de entre Pd (OAch, PdClz, Pd (PPh3) 4 , Pd (dbah, Ni (PPh3) 4, Pd2 (dbah, (Ph3PhPdCI2, compuestos de Cu y compuestos de Hf.

R3

R4 ~

R' Z

donde R\ R2, R3, R4, halógeno o un grupo R5

p10

R6

(11)

R5, R6, R7, p l Y p2 son como se atractor de carga seleccionado Y

Op2 R7 (111)

han definido en la reivindicación 1, Y es un del grupo que comprende alquilsulfonato,

arilsulfonato, triflato y fosfato, y Z se selecciona de entre haluro de indio, di (C 1-C1Z) alquilindio, di (Ce30 ClO) arillitio, {Cl-C12) alquil{Ce-Cl0) arilindio, haluro de cinc, di{C1-Cd alquilboro y di{Cl-C12) alcoxiboro.

17. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (1) tal como se han definido en la reivindicación 1 que comprende un acoplamiento de los compuestos (tI) y (IV) en presencia de un catalizador metálico, que se selecciona de entre Pd (OAc12, PdCI2, Pd (PPh3) 4, Pd (dba) 2, Ni (PPh3h,

Pd2 (dbah, (Ph3Ph PdCb, compuestos de Cu y compuestos de Hf,

w

Op2

z (11) (IV)

Z se selecciona de entre cloro, bromo y ~OdO, W se selecciona de entre (Cl-C12{al~uilsulfonato, {Ce40 C lO) arilsulfonato, halógeno, fosfato y SiR8 R RC, y donde R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, P, P , R8, Rb Y RCson como se han definido en la reivindicación 1.

18. Uso de un compuesto de fórmula (1) , tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, como patrón interno en técnicas espectroscópicas y espectro métricas.

19. Uso de un compuesto de fórmula (1) , tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, para la preparación de un rad iofarmaco

20. Uso de un compuesto de fórmula (1) , tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, para la preparación de un radiofármaco para su uso en técnicas de tomografia de emisión de positrones (PET)

Uso de un compuesto de fórmula (1) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para la preparación de un medicamento.

22. Uso de un compuesto de fórmula (1) , tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para la preparación de un medicamento para el tratam iento de enfermedades o cond iciones relacionadas con la deficiencia de vitamina D.

23. Uso según la reivindicación 22, donde las enfermedades o condiciones relacionadas con la deficiencia de vitamina O se seleccionan del grupo que consiste en raquitismo, osteoporosis, osteodistrofia, osteomalacia y fracluras

24. Uso de un compuesto de fórmula (1) , tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, diabetes, enfermedades autoinmunes, degenerativas, endocrinológicas, cardiovasculares, metabólicas, infecciosas, o tumorales

25. Uso de un compuesto de fórmula (1) , tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neoplásicas.

26. Uso según la reivindicación 25, donde las enfermedades neoplásicas se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de mama, ovario, próstata, pulmón, leucemia, tumores sólidos y tumores hematológicos

27. Combinación de al menos un compuesto de fórmula (1) , tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , Y al menos un compuesto antineoplásico.

28. Combinación según la reivindicación 27, donde el compuesto antineoplásico se selecciona de entre el grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antineoplásicos, inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la mitosis, agentes hormonales, reguladores del sistema inmunitario y terapias dirigidas

29. Combinación según la reivindicación 28, donde el agente alquilante se selecciona de entre mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, alquilsulfonatos, triazinas, etileniminas y medicamentos con platino; el antimetabolito se selecciona de entre 5-f1uorouracilo, 6-mercaptopurina, capecitabina, ciadribina, clofarabina, citarabina, f1ºxiridina, f1udarabina, gemcitabina, hidroxiurea, metotrexato, pemetrexed, pentostatin y tioguanina; el antibiótico antineoplasico se selecciona de entre antraciciinas y no antracinas; el inhibidor de la topoisomerasa se selecciona de entre inhibidores de la topoisomerasa I e inhibidores de la topoisomerasa 11; el inhibidor de la mitosis se selecciona de entre taxenos, epotilones, alcaloides de la vinca y estramustina; el agente hormonal se selecciona de entre antiestrogénicos, inhibidores de la aromatasa, progestinas, antiandrágenos, agonistas de la hormona liberadora de la hormona gonadotropina (GNRH) y análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) ; el regulador del sistema inmunita rio se selecciona de entre terapia con anticuerpos monoclonales, inmunoterapias y adyuvantes no específicos, medicamentos inmunomodulantes y vacunas contra el cáncer; y la terapia dirigida se selecciona de entre imatinib, gefitinib, sunitinib, borlezomib y trastuzumab.

30. Combinación según la reivindicación 29, donde las mostazas nitrogenadas se seleccionan de entre mecioretamina, dorambucil, ciciofosfamida, ifosfamida y melfalán; las nitrosoureas se seleccionan de entre estreptozocina, carmustina y lomustina; los alquilsulfonatos consisten en busulfan; las triazinas se seleccionan de entre dacarbazina y temozolomida; las etileniminas se seleccionan de entre tiotepa y altretamina; los medicamentos con platino se seleccionan de entre cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; las antraciciinas se seleccionan de entre daunorubicina, doxorrubicina, epirubicina e idarubicina; las no antracinas se seleccionan de entre actinomicina D, bleomicina y mitomicina-C; los inhibidores de la topoisomerasa I se seleccionan de entre topotecan e irinotecán; los inhibidores de la topoisomerasa 11 se seleccionan de entre etopósido, tenipósido y omitoxantrona; los taxenos se seleccionan de entre paciitaxel y docetaxel; los epotilones consisten en ixabepilone; los alcaloides de la vinca se seleccionan de entre vinblastina, vincristina y vinorelbina; los antiestrogénicos se seleccionan de entre fulvestrant,

1amoxifeno y toremifeno; los inhibidores de la aromatasa se seleccionan de entre anastrozol, exemestano y letrozol; las progestinas consis1en en acetato de megestrol; los antiandrógenos se seleccionan de entre bicalutamida, flutamida y nilutamida; los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) se seleccionan de entre leuprolida y goserelin; la terapia con anticuerpos monoclonales se selecciona de entre rituximab y alemtuzumab; las inmunoterapias y adyuvantes no especificos se seleccionan de entre BCG, interleucina-2 e interferón-alfa; los medicamentos inmunomodulan1es se seleccionan de entre talidomida y lenalidomida; y las vacunas contra el cáncer consisten en sipuleucel-T.

Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (1) , tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , junto con uno o más excipientes o portadores farmacéutica mente aceptables