Análogos de compstatina para uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias del sistema respiratorio.

Un análogo de compstatina que comprende un péptido cíclico que tiene una secuencia central de X'aa- Gln- Asp-Xaa-Gly (SEQ ID NO:

3), donde X'aa y Xaa se seleccionan de Trp y análogos de Trp, para el uso en el tratamiento de un estado inflamatorio del sistema respiratorio, en el que el análogo de compstatina es para administración directamente al tracto respiratorio

detaiiada de ciertas reaiizaciones de ia invención

inhibición de ia activación iocai dei compiemento

30 La presente invención se refiere a métodos mejorados para el uso de ciertos inhibidores del complemento para tratar un estado inflamatorio del sistema respiratorio. "Inhibidor del complemento" se utiliza en la presente memoria como en la técnica, para referirse a un compuesto que inhibe la expresión de una o más actividades biológicas de un componente del complemento. Tal como se conoce en la técnica, las proteínas solubles del sistema complemento se sintetizan principalmente por los hepatocitos del hígado y están presentes en grandes cantidades en la sangre, 35 constituyendo colectivamente alrededor del 5% de la globulina sérica total. La invención abarca el reconocimiento de que la inhibición del complemento sistèmico, que se ha analizado o sugerido como una estrategia terapéutica en varios trastornos mediados por el complemento, presenta ciertos inconvenientes que limitan su utilidad en un escenario clínico, en al menos algunos de estos trastornos. De hecho, el fracaso al traducir las estrategias de inhibición del complemento sistèmico en el uso eficaz en la clínica en ciertos trastornos crónicos, ha sido una fuente de frustra- 40 ción y decepción para la investigación biomédica y las comunidades médicas.

La presente invención se basa en parte en el reconocimiento por los inventores de que: (i) las proteínas solubles del complemento se producen localmente en una variedad de trastornos; (¡i) la mayoría o todas las proteínas del complemento sistèmico no se extravasan inmediatamente y participan en la activación del complemento fuera de la vas- culatura a menos que haya habido daño a la vasculatura, y (i¡¡) la activación de proteínas del complemento localmen- 45 te producidas, incluyendo las proteínas solubles del complemento producidas localmente, desempeña un papel significativo en la patología y en los síntomas de la enfermedad, excediendo frecuentemente el papel desempeñado por la activación del complemento sistèmico. Sin vincularse a ninguna teoría, los inventores proponen que los intentos de inhibir la activación del complemento sistèmicamente, por ejemplo, por administración intravascular de un inhibidor del complemento, presenta los siguientes inconvenientes: (i) La presencia de grandes cantidades de pro- 50 teínas solubles del complemento en la sangre hace difícil alcanzar una concentración eficaz en suero de los inhibidores del complemento que actúan sobre esas proteínas, especialmente de cara a su continua síntesis por el hígado, a menos que el inhibidor del complemento se administre por suministro intravascular continuo o repetido frecuentemente. Dichas vías son con frecuencia sencillamente no prácticas para muchos estados crónicos en los que la activación del complemento desempeña un papel, especialmente si se maneja primeramente en una situación de pa- 55 cíente ambulatorio, (¡i) Ciertos inhibidores del complemento, si bien son eficaces /n v/fro, son rápidamente eliminados del sistema vascular cuando se administran sistèmicamente. (i¡¡) La activación local del complemento que implica

proteínas solubles del complemento producidas localmente tiene lugar frecuentemente en compartimentos corporales que no son accesibles a los agentes terapéuticos grandes, tales como anticuerpos y polipéptidos, a menos que el estado sea tan grave que se vea afectada la Integridad de las paredes de los vasos y/u otras barreras. Por lo tanto, Incluso si el complemento slstémlco se Inhibe eficazmente, dicha inhibición puede no ser suficiente para aliviar la patología o síntomas de la enfermedad. Como resultado, la mejora en el trastorno puede paradójicamente conducir a una eficacia reducida de los Inhibidores del complemento administrados sistémicamente. Basado en parte en el reconocimiento de las razones anteriormente mencionadas para el éxito limitado del que goza la inhibición del complemento hasta la fecha en ciertas condiciones, la presente invención proporciona composiciones para el uso que proporcionan eficazmente el potencial de Inhibición del complemento como una estrategia para tratar un estado inflamatorio del sistema respiratorio, particularmente, las condiciones que persisten intermitente o continuamente durante meses o años.

Si bien se ha observado en diversos trastornos, tales como artritis, la producción local de proteínas del complemento y se ha explorado la administración esporádica o local de una única dosis de ciertos agentes inhibidores del complemento (Williams, AS et al., Br. J. R/ieumafo/., 35:719-724; Linton, S and Morgan, BP, Mo/. /mmuno/., 36:905-914, 1999; Neumann, E., et al., Arfñn'f/s & R/ieumaf/sm, 46(4):934-945, 2002), se cree que la presente descripción es la primera en enfocar directamente, y de acuerdo con un reconocimiento apropiado, el importante papel desempeñado por la activación local del complemento, las proteínas solubles del complemento producidas localmente y/o los receptores de la superficie celular en los estados Inflamatorios del sistema respiratorio y sobre el potencial terapéutico para la Inhibición local prolongada del complemento y la Inhibición de estos componentes producidos localmente para tratar estos estados y al mismo tiempo proporcionar una amplia variedad de composiciones para el uso en el tratamiento de estos estados.

Los Inventores proponen que la Inhibición local de la activación del complemento en o dentro de un lugar extravascular durante un período de tiempo prolongado (por ejemplo, aproximadamente 1-4 semanas, 1-3 meses, 3-6 meses, 6-12 meses, 12-24 meses) ofrecerá oportunidades para aliviar e incluso inhibir el progreso y/o la recurrencia de síntomas en enfermedades inflamatorias crónicas. Naturalmente la invención no está limitada a enfermedades crónicas y puede encontrar uso en una variedad de situaciones agudas, tales como infecciones en las cuales la activación excesiva del complemento tiene consecuencias patogénicas. En algunas realizaciones de la invención, un inhibidor del complemento se suministra de una manera prolongada, de modo que la activación del complemento se Inhiba continuamente durante un período de tiempo prolongado en o dentro de un lugar extravascular. Así, en ciertas realizaciones, la administración local proporciona Inhibición local prolongada de la activación del complemento. Por ejemplo, la activación local del complemento puede ser Inhibida durante un período entre 1 semana y 1 año, por una sola administración de una formulación de liberación prolongada de la invención. En ciertas realizaciones, la activación local del complemento es Inhibida en al menos 25%, 50%, 75%, 90%, 95% o más durante un período entre 2 semanas y 3 meses por una sola administración de una formulación de liberación prolongada de la invención. En ciertas realizaciones, la activación local del complemento es inhibida en al menos 25%, 50%, 75%, 90%, 95% o más durante un período entre 3 y 6 meses por una sola administración de una formulación de liberación prolongada de la Invención. En ciertas realizaciones, la activación local del complemento se inhibe en al menos 25%, 50%, 75%, 90%, 95% o más durante un período entre 6 y 12 meses por una sola administración de una formulación de liberación prolongada de la Invención. Se pueden llevar a cabo múltiples administraciones. Se pueden realizar administraciones individuales en un programa regular o a medida que los síntomas aumentan o reaparecen. En ciertas realizaciones, la administración se realiza por término medio una vez cada 4 semanas durante al menos un año. En ciertas realizaciones la administración se realiza por término medio una vez cada 3 meses durante al menos un año. Por ejemplo, se puede seleccionar una dosis apropiada de un análogo de compstatina para alcanzar una concentración media o de estado estacionarlo en el lugar extravascular al menos suficiente para unirse hasta el 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o más del C3 presente.

En ciertas realizaciones de la Invención, una composición se administra múltiples veces, por ejemplo, al menos dos veces, separadas por un período de tiempo, donde dicho período es más largo que el tiempo en el cual el inhibidor del complemento está presente a una concentración de al menos la mitad de su concentración máxima en dicho lugar extravascular. En ciertas realizaciones de la Invención, una composición se administra múltiples veces, por ejemplo, al menos dos veces, separadas por un período de tiempo, donde dicho período es más largo que la semivi- da del Inhibidor del complemento en dicho lugar extravascular, o más largo que la semivida del inhibidor del complemento /n v/fro en un fluido del tipo presente en dicho lugar extravascular. El modelo de administración... [Seguir leyendo]

1. Un análogo de compstatina que comprende un péptldo cíclico que tiene una secuencia central de X'aa Gin AspXaaGly (SEQ ID NO:3), donde X'aa y Xaa se seleccionan de Trp y análogos de Trp, para el uso en el tratamiento de un estado Inflamatorio del sistema respiratorio, en el que el análogo de compstatina es para administración directamente al tracto respiratorio.

2. El análogo de compstatina para el uso de la reivindicación 1, en donde el estado Inflamatorio del sistema respiratorio se selecciona del grupo que consiste en asma, EPOC, rinitis alérgica o Inflamación asociada a Infección.

3. El análogo de compstatina para el uso de la reivindicación 1, en donde dicho análogo de compstatina se administra por Inhalación.

4. El análogo de compstatina para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho análogo de compstatina no tiene esencialmente ningún efecto sobre la activación sistèmica del complemento cuando se administra al tracto respiratorio.

5. El análogo de compstatina para el uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el análogo de compstatina tiene la secuencia SEQ ID NO:28.

6. El análogo de compstatina para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, administrado como componente de una formulación o dispositivo de liberación prolongada, componente de un polvo seco ¡nhalable, componente de un aerosol líquido ¡nhalable o componente de una pulverización nasal.

7. El análogo de compstatina para el uso de la reivindicación 1, en donde el análogo de compstatina se selecciona de lo siguiente:

I) un compuesto que comprende un péptldo cíclico que tiene una secuencia central de X'aaGin AspXaaGlyX"aa (SEQ ID NO: 4), donde X'aa y Xaa se selecciona cada uno Independientemente de Trp y análogos de Trp y X"aa se selecciona de Hls, Ala, aminoácidos no ramificados con un único metilo, Phe, Trp y análogos de Trp,

¡I) el compuesto de I), en donde el péptldo tiene una secuencia de X'aalX'aa2X'aa3X'aaGin AspXaaGlyX'aaX"aa2X"aa3X"aa4X"aa5 (SEQ ID NO: 5), donde X'aal, X'aa2, X'aa3, X"aa2, X"aa3, X"aa4, y X"aa5 son Idénticos a los aminoácidos en las posiciones correspondientes en la compstatina,

i¡¡) un compuesto que comprende un péptido cíclico que tiene una secuencia de X'aalX'aa2X'aa3 X'aa4GinAspXaaGlyX'aalX"aa2X"aa3X"aa4X"aa5 (SEQ ID NO: 5), donde X'aa4 y Xaa se seleccionan de Trp y análogos de Trp, en donde X'aal, X'aa2, X'aa3, X'aal, X"aa2, X"aa3, X"aa4 y X"aa5 se seleccionan Independientemente de aminoácidos y análogos de aminoácidos, y el péptido está ciclizado mediante un enlace entre X'aa2 y X"aa4, en donde X'aal, X'aa2, X'aa3, X"aa2, X"aa3, X"aa4 y X"aa5 son opcionalmente Idénticos a los aminoácidos en las posiciones correspondientes en la compstatina y X"aa1 es opcionalmente Ala o un aminoácido no ramificado con un único metilo,

¡v) un compuesto que comprende un péptldo cíclico que tiene una secuencia: XaalCysValXaa2 GinAspXaa2*GlyXaa3HlsArgCysXaa4 (SEQ ID NO: 6); en donde:

Xaa1 es lie, Val, Leu, lie, Val, B^Leu o un dlpéptldo que comprende GlyHe o B^Gly

lie, y B^ representa un primer resto bloqueante;

Xaa2 y Xaa2* se seleccionan Independientemente de Trp y análogos de Trp;

Xaa3 es Hls, Ala o un análogo de Ala, Phe, Trp o un análogo de Trp;

Xaa4 es LThr, DThr, lie, Val, Gly, un dlpéptldo seleccionado de ThrAla y ThrAsn, o un trlpép- tldo que comprende ThrAlaAsn, en donde un -OH del extremo carboxl de cualquiera de LThr, DThr, lie, Val, Gly, Ala o Asn está opclonalmente reemplazado por un segundo resto bloqueante B^;

y

los dos residuos de Cys están unidos por un enlace disulfuro,

v) un compuesto que comprende un péptldo cíclico que tiene una secuencia:

Xaa1CysValXaa2GinAspXaa2*GlyXaa3HlsArgCysXaa4 (SEQ ID NO: 6); en donde Xaa1 es lie, Val, Leu, Aclie, AcVal, AcLeu o un dlpéptldo que comprende Glylie o Ac yHe;

Xaa2 y Xaa2* se seleccionan independientemente de Trp y análogos de Trp;

Xaa3 es His, Ala o un análogo de Ala, Phe, Trp o un análogo de Trp;

Xaa4 es LThr, DThr, lie, Val, Gly, un dlpéptldo seleccionado de ThrAla y ThrAsn, o un trlpép- tldo que comprende ThrAlaAsn, en donde un -OH del extremo carboxl de cualquiera de LThr, DThr, lie, Val, Gly, Ala o Asn está opclonalmente reemplazado por-NH2,

vi) el compuesto de v) en donde:

Xaa2 es un análogo de Trp que tiene mayor carácter hidrófobo con relación a Trp o es un análogo de Trp que comprende un componente de anillo aromático blcícllco sustituido o no sustituido o dos o más componentes de anillo aromático monocícllco sustituido o no sustituido;

Xaa2 es Trp y Xaa2* es un análogo de Trp;

Xaa2 es un análogo de Trp y Xaa2* es Trp;

Xaa2 es un análogo de Trp y Xaa2* es un análogo de Trp; o

Xaa2* es un análogo de Trp que tiene un sustltuyente electronegativo en el anillo de ¡ndol y que no tiene mayor carácter hidrófobo con relación a Trp,

vil) una secuencia seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 9 - 32,

vlll) una secuencia seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 14, 21,28, 29 y 32,

¡x) una secuencia seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 30 y 31,

x) un compuesto que comprende un péptldo cíclico que tiene una secuencia de X'aalX'aa2X'aa3

X'aa4GlnAspXaaGlyX"aa1X"aa2X"aa3X"aa4X"aa5 (SEQ ID NO: 5), donde X'aa4 y Xaa se seleccionan de Trp y análogos de Trp, en donde X'aal, X'aa2, X'aa3, X"aa1, X"aa2, X"aa3, X"aa4 y X"aa5 se seleccionan Independientemente de aminoácidos y análogos de aminoácidos, X'aa2 y X"aa4 no son Cys, y el péptldo está clcllzado mediante un enlace entre X'aa2 y X"aa4,

x¡) el compuesto de x), en donde X'aal, X'aa3, X"aa2, X"aa3 y X"aa5 son idénticos a los aminoácidos en las posiciones correspondientes en la compstatina y X"aa1 es Ala o un aminoácido no ramificado con un único metilo, y

xll) el compuesto de x) en el que uno de X'aa2 y X"aa4 es un aminoácido o un análogo de aminoácido que tiene una cadena lateral que comprende una amina primaria o secundaria, el otro de X'aa2 y X"aa4 es un aminoácido o un análogo de aminoácido que tiene una cadena lateral que comprende un grupo ácido carboxílico, y el enlace es un enlace amida, o

xiii) el análogo de compstatina de cualquiera de i) - xii), en donde el análogo de compstatina está acetilado en el extremo N, amidado en el extremo C, o tanto acetilado en el extremo N como amidado en el extremo C.

8. El análogo de compstatina para el uso de la reivindicación 1, administrado como un componente de una formulación o dispositivo de liberación prolongada, en donde dicha formulación o dispositivo de liberación prolongada:

i) comprende una pluralidad de micropartículas o nanopartículas; o ¡i) comprende un polímero biodegradable y biocompatible.

9. El análogo de compstatina para el uso de la reivindicación 1, en el que el análogo de compstatina se administra como componente de un polvo seco inhalable o como componente de un aerosol líquido inhalable.