Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Q es**Fórmula**

R1 es:

(i) alquilo C3-6;

(ii) cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, - CN, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2;

(iii) fenilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2; o

(iv) piridinilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2; R2 es CF3;

n es cero, 1, o 2;

cada R3 es independientemente alquilo C1-3, F, Cl, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, -CN, alcoxilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-3;

R4 es H o -CH3;

R5 es H o -CH3; y

G es:

(i) H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

(ii) alquilo C1-6 sustituido con -NH2, alcoxilo C1-6, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-6) o -S(O)2 alquilo C1-6;

(iii) alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre -OH, -CN y/o ciclopropilo;

(iv) -(CH2)0-3-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, -CN y/o -CH2OH;

(v) -(CH2)0-3-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, hidroxialquilo C1-3 y/o -S(O)2NH2;

(vi) -(CH2)1-3C(O)NRcRd, en el que Rc es H o -CH3; y Rd es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-6, -(CH2)0-2(heteroarilo) o -(CH2)0-2(heterociclilo);

(vii) -CH(CN)Re, en el que Re es fenilo, bencilo, -C(O)NH2 o -C(O)NH(alquilo C1-3);

(viii) -CHRfC(O)NH(CH3), en el que Rf es alquilo C1-6, -CN, fenilo, bencilo o -CH2CH2-fenilo;

(ix) -(CH2)1-3NHC(O)Rg, en el que Rg es alquilo C1-6 u -O(alquilo C1-6);

(x) -CHRh-(CH2)0-3-Ri, en el que Rh es H o -CH3 y Ri es heteroarilo;

(xi) -(CH2)0-3-Rj, en el que Rj es heterociclilo; o

(xii) -(CH2)1-3C(O)-Rk, en el que Rk es**Fórmula**

y cada Rx se selecciona independientemente de H, F, -OH, -CH3, -OCH3, y/o - C(O)OCH3;

en la que cada uno dichos grupos heteroarilo está sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)Oalquilo C1-3 y/o -CH2OCH3; y

en la que cada uno de dichos grupos heterociclilo está sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C(O)O-alquilo C1-3, ≥O y/o -CH2OCH3

Amidas del ácido 4- (5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1 5

Campo de la divulgación La presente invención se refiere en general a compuestos de mandelamida heterocíclicos útiles como agonistas de S1P1. En el presente documento se proporcionan compuestos heterocíclicos de mandelamida y composiciones que comprenden tales compuestos. La invención se refiere también a tales compuestos y composiciones para su uso en terapia. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención y a tales composiciones para su uso en el tratamiento de estados relacionados con el agonismo de S1P1, tal como enfermedades autoinmunitarias y enfermedad vascular.

Antecedentes de las divulgaciones Se ha demostrado que la esfingosina-1-fosfato (S1P) induce muchos efectos celulares, incluyendo aquellos que dan como resultado agregación plaquetaria, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotaxis de leucocitos y células endoteliales, angiogénesis de células endoteliales in vitro, y tráfico de linfocitos.

Los receptores de SIP son por lo tanto buenas dianas para una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas tal como inhibición del crecimiento tumoral, enfermedad vascular, y enfermedades autoinmunitarias. SIP señaliza células en parte a través de un conjunto de receptores acoplados a proteína de G denominados S1P1 o S1P1, S1P2

o S1P2, S1P3 o S1P3, S1P4 o S1P4, y S1P5 o S1P5 (antiguamente denominados EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6, y EDG-8, respectivamente) .

SIP es importante el todo el cuerpo humano ya que es también un regulador principal de los sistemas vascular e inmunitario. En el sistema vascular, SIP regula la angiogénesis, estabilidad vascular, y permeabilidad. En el sistema inmunitario, SIP es reconocido como un regulador principal del tráfico de células T y B. La interacción de SIP con su receptor de S1P1 es necesaria para la salida de células inmunitarias de los órganos linfoides (tal como el timo y los ganglios linfáticos) hacia los vasos linfáticos. Por lo tanto, se mostró que la modulación de receptores de SIP era crítica para la inmunomodulación, y los moduladores de receptor de SIP son agentes inmunosupresores novedosos.

El receptor de S1P1 se expresa en un número de tejidos. Este es el miembro de la familia predominante expresado en linfocitos y desempeña un papel importante en el tráfico de linfocitos. La regulación por disminución del receptor

de S1P1 interrumpe la migración de linfocitos y el retorno a diversos tejidos. Esto da como resultado el secuestro de los linfocitos en órganos linfáticos disminuyendo de ese número el número de linfocitos en circulación que pueden llevar a cabo la migración a los tejidos afectados. Por lo tanto, el desarrollo de un agente receptor de S1P1 que suprime la migración de linfocitos hacia los sitios diana asociados con procesos autoinmunitarios e inflamatorios aberrantes podría ser eficaz en un número de estados patológicos autoinmunitarios e inflamatorios.

De entre los cinco receptores de SIP, S1P1 tiene una distribución extendida y es altamente abundante en células endoteliales, en las que trabaja junto con el S1P3 para regular la migración, diferenciación celular, y la función de barrera. La inhibición de la recirculación de linfocitos mediante modulación de receptor de S1P no selectiva produce inmunosupresión clínica que previene el rechazo de trasplante, pero tal modulación da como resultado también 45 bradicardia transitoria. Estudios han mostrado que la actividad de S1P1 está significativamente correlacionada con el agotamiento de linfocitos en circulación. Por el contrario, el agonismo de receptor de S1P3 no se requiere para la eficacia. En cambio, la actividad de S1P3 desempeña un papel significativo en la toxicidad aguda observada de los agonistas de receptor de SIP no selectivos, dando como resultado los efectos cardiovasculares no deseados, tal como bradicardia e hipertensión. (Véase, por ejemplo, Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 : 3501 (2004) ; Sanna 50 et al., J. Biol. Chem., 279 : 13839 (2004) ; Anliker et al., J. Biol. Chem., 279 : 20555 (2004) ; Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309 : 758 (2004) .)

Un ejemplo de un agonista de S1P1 es FTY720. Se ha mostrado que este compuesto inmunosupresor FTY720 (JPI 1080026-A) reduce los linfocitos en circulación en animales y seres humanos, y tiene una actividad de modulación 55 de enfermedad en modelos animales de rechazo de órganos y trastornos inmunitarios. El uso de FTY720 en seres humanos ha sido eficaz en la reducción de la tasa de rechazo de órganos en el trasplante renal humano y el aumento de las tasas de remisión en esclerosis múltiple recurrente-remitente (véase Brinkman et al., J. Biol. Chem.,

277 : 21453 (2002) ; Mandala et al., Science, 296 : 346 (2002) ; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305 : 45658 (2003) ; Brinkman et al., Am. J. Transplant., 4 : 1019 (2004) ; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153 : 108 (2004) ; Morris 60 et al., Eur. J. Immunol., 35 : 3570 (2005) ; Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108 : 308 (2005) ; Kahan et al., Transplantation, 76 : 1079 (2003) ; y Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335 : 1124 (2006) ) . Después de su descubrimiento, se ha establecido que FTY720 es un profármaco que se fosforila in vivo por esfingosina cinasas para dar un agente más biológicamente activo que tiene actividad agonista en los receptores de S1P1, S1P3, S1P4, y S1P5. Esta actividad sobre la familia de SIP de receptores es en gran parte responsable de los efectos 65 farmacológicos de FTY720 en animales y seres humanos.

Estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con FTY720 da como resultado bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335 : 1124 (2006) ) . Comúnmente se cree que la bradicardia observada se debe al agonismo en el receptor de S1P3. Esta conclusión se basa en un número de experimentos animales y basados en células. Estos incluyen el uso de animales S1P3-desactivados que, a diferencia de los ratones de tipo natural, no demuestran bradicardia tras la administración de FTY720 y el uso de compuestos selectivos de S1P1. (Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 : 3501 (2004) ; Sanna et al., J. Biol. Chem., 279 : 13839 (2004) ; y Koyrakh et al., Am. J. Transplant., 5 : 529 (2005) ) .

Las siguientes solicitudes han descrito compuestos como agonistas de S1P1: documento WO 03/061567

(publicación de patente de los Estados Unidos con Nº 2005/0070506) , documento WO 03/062248 (patente de los Estados Unidos con Nº 7.351.725) , documento WO 03/062252 (patente de los Estados Unidos con Nº 7.479.504) , documento WO 03/073986 (patente de los Estados Unidos con Nº 7.309.721) , documento WO 03/105771, documento WO 05/058848, documento WO 05/000833, documento WO 05/082089 (publicación de patente de los Estados Unidos con Nº 2007/0203100) , documento WO 06/047195, documento WO 06/100633, documento WO

06/115188, documento WO 06/131336, documento WO 2007/024922, documento WO 07/109330, documento WO 07/116866, documento WO 08/023783 (publicación de patente de los Estados Unidos con Nº 2008/0200535) , documento WO 08/029370, documento WO 08/114157, documento WO 08/074820, documento WO 09/043889, documento WO 09/057079, y patente de los Estados Unidos con Nº 6.069.143. Véase también Hale et al., J. Med. Chem., 47 : 6662 (2004) .

El documento WO 2009/074950 se refiere a derivados de tiofano, a su preparación y a su uso como compuestos farmacéuticamente activos. Dichos compuestos actúan particularmente como agentes inmunomoduladores.

El documento WO 2010/142628 se refiere a derivados de pirazol-oxadiazol, y a su uso en el tratamiento de 25 esclerosis múltiple y otras enfermedades.

Sigue existiendo una necesidad de compuestos útiles como agonistas de S1P1 y que aún tienen selectividad sobre S1P3.

Los solicitantes han encontrados potentes compuestos que tienen actividad como agonistas de S1P1. Además, los solicitantes han encontrado compuestos que tienen actividad como agonistas de S1P1 y son selectivos sobre S1P3. Estos compuestos se proporcionan para que sean útiles como productos farmacéuticos con estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad deseables que son importantes para su farmacopotencialidad.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos de mandelamida, que son útiles como moduladores de actividad de S1P1, incluyendo estereoisómeros, sales y solvatos de los mismos.

La presente invención proporciona también procesos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q es R1 es:

(i) alquilo C3-6;

(ii) cicloalquilo C3-7 sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2;

(iii) fenilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2; o (iv) piridinilo sustituido con de cero a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -CN, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-4, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-2;

R2 es CF3; n es cero, 1, o 2;

cada R3 es independientemente alquilo C1-3, F, Cl, fluoroalquilo C1-3, cloroalquilo C1-3, -CN, alcoxilo C1-3 y/o fluoroalcoxilo C1-3; R4 es H o-CH3; R5 es H o-CH3; y G es:

(i) H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6;

(ii) alquilo C1-6 sustituido con -NH2, alcoxilo C1-6, -C (O) OH, -C (O) O (alquilo C1-6) o -S (O) 2 alquilo C1-6;

(iii) alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre -OH, -CN y/o ciclopropilo;

(iv) - (CH2) 0-3-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados 35 independientemente de -OH, -CN y/o -CH2OH;

(v) - (CH2) 0-3-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, hidroxialquilo C1-3 y/o -S (O) 2NH2;

(vi) - (CH2) 1-3C (O) NRcRd, en el que Rc es H o -CH3; y Rd es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-6, - (CH2) 0-2 (heteroarilo) o - (CH2) 0-2 (heterociclilo) ;

(vii) -CH (CN) Re, en el que Re es fenilo, bencilo, -C (O) NH2 o -C (O) NH (alquilo C1-3) ;

(viii) -CHRfC (O) NH (CH3) , en el que Rf es alquilo C1-6, -CN, fenilo, bencilo o -CH2CH2-fenilo;

(ix) - (CH2) 1-3NHC (O) Rg, en el que Rg es alquilo C1-6 u -O (alquilo C1-6) ;

(x) - CHRh- (CH2) 0-3-Ri, en el que Rh es H o -CH3 y Ri es heteroarilo;

(xi) - (CH2) 0-3-Rj, en el que Rj es heterociclilo; o 45 (xii) - (CH2) 1-3C (O) -Rk, en el que Rk es

y cada Rx se selecciona independientemente de H, F, -OH, -CH3, -OCH3, y/o -C (O) OCH3; en la que cada uno dichos grupos heteroarilo está sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C (O) Oalquilo C1-3 y/o -CH2OCH3; y en la que cada uno de dichos grupos heterociclilo está sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -OH, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C (O) O-alquilo C1-3, =O y/o -CH2OCH3.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (II) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R4esHo-CH3; R5 es H o-CH3; y G es:

(i) H, alquilo C1-3 o ciclobutilo; 15 (ii) alquilo C1-2 sustituido con -NH2, -OCH3, -C (O) OH, -C (O) O (alquilo C1-4) o -S (O) 2CH3;

(iii) hidroxialquilo C2-6 o cianoalquilo C1-4;

(iv) - (CH2) 0-2-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH, -CN y -CH2OH;

(v) - (CH2) 0-2-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH, 20 hidroxialquilo C1-2 y -S (O) 2NH2;

(vi) - (CH2) 1-2C (O) NRcRd, en el que Rc es H o -CH3; y Rd es H, alquilo C1-4, ciclopropilo, -CH2C (CH3) 2 (OH) , CH2 (imidazolilo) , N-metilazetidinilo o (vii) -CH (CN) Re, en el que Re es fenilo, bencilo, -C (O) NH2, -C (O) NH (CH3) o -C (O) NH (isopropilo) ;

(viii) -CHRfC (O) NH (CH3) , en el que Rf es -CH3, t-butilo, -CN o -CH2CH2-fenilo;

(ix) - CH2CH2NHC (O) Rg, en el que Rg es -CH3 u -O (t-butilo) ;

(x) - CHRh- (CH2) 0-2-Ri, en el que Rh es H o -CH3, y Ri es pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,

oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo o bencimidazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C (O) OCH2CH3 y/o -CH2OCH3;

(xi) - (CH2) 0-3-Rj, en el que Rj es azetidinilo, pirrolidinilo, N-metil pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,

tetrahidropiranilo, imidazolidinonilo o 35

o (xii) -CH2CH2C (O) -Rk, en el que Rk es y cada Rx se selecciona independientemente de H, F, -OH, -CH3, -OCH3 y/o -C (O) OCH3.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula (IIIa) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

G es:

(i) H, alquilo C1-2 o ciclobutilo;

(ii) alquilo C1-2 sustituido con -NH2, -OCH3, -C (O) OH o -S (O) 2CH3;

(iii) hidroxialquilo C2-5 o cianoalquilo C1-4; 10 (iv) ciclopropilo sustituido con -CN;

(v) - (CH2) 1-2C (O) NRcRd, en el que Rc es H o -CH3 y Rd es H, alquilo C1-4, ciclopropilo, -CH2C (CH3) 2 (OH) , CH2 (imidazolilo) , N-metilazetidinilo, o

(vi) - CH (CN) Re, en el que Re es fenilo, bencilo o -C (O) NH2;

(vii) -CHRfC (O) NH (CH3) , en el que Rf es -CH3, t-butilo, -CN o -CH2CH2-fenilo;

(viii) -CH2CH2NHC (O) Rg, en el que Rg es -CH3 u -O (t-butilo) ;

(ix) -CHRh- (CH2) 0-2-Ri, en el que Rh es H o -CH3, y Ri es pirrolilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo,

oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo o bencimidazolilo, cada uno sustituido con de cero a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, -NH2, fenilo, metilfenilo, bencilo, -CH2CH2-fenilo, piridinilo, -C (O) OCH2CH3 y/o -CH2OCH3;

(x) - (CH2) 0-3-Rj, en el que Rj es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, imidazolidinonilo o

o (xi) -CH2CH2C (O) -Rk, en el que Rk es

y cada Rx es independientemente H, F, -OH, -CH3, -OCH3 y/o -C (O) OCH3.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula (IVa) : 35

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: 40 Ges:

(i) etilo;

(ii) hidroxialquilo C2-4;

(iii) -CH2C (O) NHRd, en el que Rd es -CH3 o -CH2CH3; o (iv) -CH2 (CH2) 0-2-Ri, en el que Ri es imidazolilo o piridinilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula (Va) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

G es:

(i) alquilo C1-3;

(ii) metilo sustituido con -C (O) OH o -C (O) O (alquilo C1-4) ; 15 (iii) hidroxialquilo C2-6;

(iv) - (CH2) 0-2-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3-6 sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH y -CH2OH;

(v) - (CH2) 0-2-Rb, en el que Rb es fenilo sustituido con cero o un sustituyente seleccionado de entre -OH,

hidroxialquilo C1-2 y -S (O) 2NH2; 20 (vi) -CH2CH2C (O) NH2;

(viii) -CH2- (piridinilo) ; o (vii) - (CH2) 2-Rj, en el que Rj es pirrolidinilo o N-metil pirrolidinilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está seleccionado de entre: 2-hidroxi-N- (2- (metilamino) -2-oxoetil) -2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (1) ; N- (2-amino-2-oxoetil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (2) ; 2-hidroxi-N- (2-hidroxietil) -2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (3) ; ácido 3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) propanoico (4) ; N- (cianometil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3

fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (5) ; 3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) -N- (2-hidroxi-2-metilpropil) propanamida (6) ; 2-hidroxiN- ( (3-metilisoxazol-5-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (7) ; 2hidroxi-N- (oxazol-5-ilmetil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (8) ; N ( (4H-1, 2, 4-triazol-3-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (9) ; 2-hidroxi-N- ( (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida (10) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (11) ; N- (2- (etilamino) -2-oxoetil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (12) ; N-etil-2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (13) ; N (cianometil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (14) ; N- (3- (1H

imidazol-1-il) propil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida-TFA (15) ; 2-hidroxi-N-metil-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (16) ; N- ( (1Himidazol-2-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida-TFA (17) ; 2-hidroxi-N- (2- (metilamino) -2-oxoetil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida (18) ; 2-hidroxi-N- ( (1-metil-1H-imidazol-4-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4

oxadiazol-3-il) fenil) acetamida-TFA (19) ; 2-hidroxi-N- ( (1-metil-1H-imidazol-5-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida-TFA (20) ; 2-hidroxi-N- (3-hidroxi-3-metilbutil) -2- (4- (5 (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (21) ; ácido 3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) propanoico (22) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (3- (pirrolidin-1-il) propil) acetamida (23) ; N-etil-2-hidroxi-N

metil-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (24) ; (2S) -2- (2-hidroxi-2- (4- (5 (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) -N, 3, 3-trimetilbutanamida (25) ; (2S) -2- (2hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) -N-metil-4-fenilbutanamida (26) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- ( (S) -tetrahidrofuran-3il) acetamida (27) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (tetrahidro-2H

piran-4-il) acetamida (28) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- ( (R) tetrahidrofuran-3-il) acetamida (29) ; N- (azetidin-3-il) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) acetamida-TFA (30) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) -N- (3, 3-dióxido-tetrahidrotiofen-3-il) acetamida (31) ; 2- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) -N-metilpropanamida (32) ; 2-hidroxi-N- (2- (1-metilazetidin-3-ilamino) -2-oxoetil) -2 (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (33) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (piridin-2-ilmetil) acetamida (34) ; 2-hidroxi-N- (2 (metilsulfonil) etil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (35) ; 2-hidroxi-N (2-oxo-2- (1, 1-dióxido-tetrahidrotiofen-3-ilamino) etil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida (36) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (2- (tiazol-4il) etil) acetamida (37) ; 2-hidroxi-N- ( (1-metil-1H-imidazol-2-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) acetamida (38) ; N- ( (R) -1-cianoetil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) acetamida (39) ; N- ( (S) -1-cianoetil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) acetamida (40) ; N- (1-cianociclopropil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) acetamida (41) ; N- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (42) ; N- (2-cianopropan-2-il) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (43) ; N- ( (S) -1-ciano-2-metilpropil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (44) ; N- ( (R) -1-ciano-2-metilpropil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (45) ; N- ( (S) -1-cianoetil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (46) ; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxipropil) -2- (4- (5 (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (47) ; N- (2, 3-dihidroxipropil) -2-hidroxi-2- (4- (5 (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (48) ; 2-hidroxi-N- (3-hidroxipropil) -2- (4- (5- (3fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (49) ; 2-hidroxi-N- (2-metoxietil) -2- (4- (5- (3-fenil4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (50) ; 2- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) etilcarbamato de terc-butilo (51) ; N- (2-aminoetil) -2hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida, TFA (52) ; N- (2acetamidoetil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (59) ; 2hidroxi-N- (2-hidroxietil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (71) ; 2hidroxi-N- (2- (metilamino) -2-oxoetil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (72) ; N- ( (2-aminotiazol-4-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida-TFA (73) ; 3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamido) -N, N-dimetilpropanamida (74) ; 3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) acetamido) -N-metilpropanamida (75) ; N-etil-3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) propanamida (76) ; 3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) 1, 2, 4-oxadiazol 3-il) fenil) acetamido) -N, N-dimetilpropanamida (77) ; N-terc-butil-3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) propanamida (78) ; N-ciclopropil-3- (2-hidroxi-2- (4- (5 (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) propanamida (79) ; 3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) -N- (2-hidroxi-2-metilpropil) propanamida (80) ; N- ( (1H-imidazol-2-il) metil) -3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamido) propanamida, TFA (81) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) -N- (tiofen-3-ilmetil) acetamida (82) ; N- ( (4-amino-2-metilpirimidin-5-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (83) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- ( (1, 3, 5-trimetil-1H-pirazol-4-il) metil) acetamida (84) ; 2-hidroxiN- (2- (2-oxoimidazolidin-1-il) etil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (85) ; N- ( (1H-indol-2-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (86) ; N- ( (1H-tetrazol-5-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (87) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (pirrolidin-2-ilmetil) acetamida, TFA (88) ; N- (2- (1H-imidazol-4-il) etil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida, TFA (89) ; N- ( (1H-benzo[d]imidazol-2-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (90) ; N- (3- (3, 3-difluoroazetidin-1-il) -3-oxopropil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (91) ; 2-hidroxi-N- (3- (3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il) -3ºxopropil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (92) ; 2-hidroxi-N- (3- (3hidroxiazetidin-1-il) -3-oxopropil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (93) ; N- ( (4-amino-2-metilpirimidin-5-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida (94) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (2- (tiazol-4il) etil) acetamida (95) ; 2-hidroxi-N- (3- (3-metoxiazetidin-1-il) -3-oxopropil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (96) ; 1- (3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol3-il) fenil) acetamido) propanoil) azetidina-3-carboxilato de metilo (97) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (tiazol-2-ilmetil) acetamida (98) ; 2-hidroxi-N- (oxazol-2-ilmetil) 2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (99) ; 2-hidroxi-N- ( (5-metilisoxazol-3il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (100) ; 2-hidroxi-N- ( (5-metil4H-1, 2, 4-triazol-3-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (101) ; 2hidroxi-N- ( (4-metil-1H-imidazol-2-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida (102) ; 2-hidroxi-N- ( (3- (metoximetil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (103) ; 2-ciano-2- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) -N-metilacetamida (104) ; N- (1-ciano-2-feniletil) -2hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (105) ; N- (ciano (fenil) metil) -2hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (106) ; N- (2-amino-1-ciano-2ºxoetil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (107) ; 2-hidroxi-N (1- (4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) etil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (108) ; N- ( (1, 3-dimetil-1H-pirazol-5-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida-TFA (109) ; 2-hidroxi-N- ( (5-fenil-1H-imidazol-2-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida, TFA (110) ; N- ( (S) -1- (1H-imidazol-2-il) etil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida, TFA (111) ; 2-hidroxi-N- ( (5-metilisoxazol-3-il) metil) -2 (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (112) ; 2-hidroxi-N- ( (4-metil-1Himidazol-2-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida, TFA (113) ; 2hidroxi-N- ( (1-metil-1H-imidazol-2-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida, TFA (114) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (2 (pirazin-2-il) etil) acetamida, TFA (115) ; N-ciclobutil-2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) acetamida (116) ; 2-hidroxi-N- (2- (metilsulfonil) etil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (117) ; 2-hidroxi-N- ( (5-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (118) ; 5- ( (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) metil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxilato de etilo (119) ; 2hidroxi-N- ( (3-isopropilisoxazol-5-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida (120) ; N- ( (1-etil-1H-pirazol-5-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) acetamida (121) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) N- ( (1-p-tolil-1H-pirazol-4-il) metil) acetamida (122) ; N- ( (1-bencil-1H-imidazol-2-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (123) ; 2-hidroxi-N- ( (1-fenil-1H-pirazol-4-il) metil) -2- (4 (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (124) ; 2-hidroxi-N- ( (4-fenetil-4H-1, 2, 4triazol-3-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (125) ; 2-hidroxi-N (oxazol-5-ilmetil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (126) ; 2-hidroxi-2 (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- ( (5- (piridin-2-il) tiofen-2-il) metil) acetamida (127) ; 2-hidroxi-N- ( (5-fenil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida (128) ; N- ( (1-bencil-1H-pirazol-4-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (129) ; N- ( (1, 5-dimetil-1H-pirrol-2-il) metil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (130) ; 2-hidroxi-N- ( (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) metil) 2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (131) ; 2-hidroxi-N- ( (1-metil-1H-pirrol2-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (132) ; 2-hidroxi-N- ( (3metilisoxazol-5-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (133) ; 2hidroxi-N- ( (5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) metil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida (134) ; 2-hidroxi-N- (2-hidroxietil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) propanamida (159) ; N- (cianometil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) propanamida (160) ; y 2-hidroxi-N- (2- (metilsulfonil) etil) -2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) propanamida (161) .

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto está seleccionado de entre: 2-hidroxi-N- (2-hidroxietil) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (53) ; 2-hidroxi-N- (3-hidroxipropil) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (54) ; 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-2-metilpropil) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1Hpirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (55) ; 2- (2-hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) acetato de terc-butilo (56) ; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxipropil) -2- (4- (5- (1-fenil-5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (57) ; ácido 2- (2-hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamido) acético (58) ; 2-hidroxi-N-metil-2- (4- (5- (1-fenil-5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (60) ; N-etil-2-hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (61) ; 2-hidroxi-N- (2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil) -2- (4 (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (135) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (2- (pirrolidin-1-il) etil) acetamida (136) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (1fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (piridin-2-ilmetil) acetamida (137) ; 2-hidroxi-2- (4- (5 (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (piridin-3-ilmetil) acetamida (138) ; 2-hidroxi-2- (4 (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (piridin-4-ilmetil) acetamida (139) ; 2-hidroxi-N (4- (2-hidroxietil) fenil) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (140) ; 2hidroxi-N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida (141) ; 2-hidroxi-N- (4-hidroxifenetil) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol3-il) fenil) acetamida (142) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (4sulfamoilfenetil) acetamida (143) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1 H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) N- (4-sulfamoilbencil) acetamida (144) ; N- (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1Hpirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (145) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) -N-propilacetamida (146) ; 3- (2-hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) acetamido) propanamida (147) ; 2-hidroxi-N- (4- (hidroximetil) bencil) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) 1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (148) ; 2-hidroxi-N- (1-hidroxi-4-metilpentan-2-il) -2- (4- (5- (1-fenil-5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (149) ; 2-hidroxi-N- ( ( (1R, 2R) -2hidroxiciclohexil) metil) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (150) ; 2hidroxi-N- ( (1R, 2S) -2- (hidroximetil) ciclohexil) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) acetamida (151) ; 2-hidroxi-N- ( ( (1S, 2R) -2-hidroxiciclohexil) metil) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (152) ; 2-hidroxi-N- ( (1R, 2R) -2- (hidroximetil) ciclohexil) -2- (4- (5- (1-fenil-5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (153) ; 2-hidroxi-N- (4-hidroxibutil) -2- (4- (5- (1-fenil-5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (154) ; 2-hidroxi-N- (1- (hidroximetil) ciclopentil) -2- (4

(5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (155) ; 2-hidroxi-N- (3-hidroxibencil) -2 (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (156) ; 2-hidroxi-N- (4-hidroxibencil) 2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (157) ; y 2-hidroxi-N- ( (1r, 4r) -4hidroxiciclohexil) -2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (158) ;

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está seleccionado de entre: 2-hidroxi-N- (2-hidroxietil) -2- (4- (5- (5-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (62) ; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxipropil) -2- (4- (5- (5-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-3il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (63) ; 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-2-metilpropil) -2- (4- (5- (5-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (64) ; N- (3- (1H-imidazol-1-il) propil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (5fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida, TFA (65) ; N- (2-amino-2-oxoetil) -2-hidroxi-2- (4 (5- (5-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (66) ; N-etil-2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (67) ; 2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -N- (piridin-3-ilmetil) acetamida-TFA (68) ; 2-hidroxi-N- (2 (metilamino) -2-oxoetil) -2- (4- (5- (5-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (69) ; y N- (2 (etilamino) -2-oxoetil) -2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetamida (70) .

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica.