Agente farmacéutico que comprende un derivado de benzamida como ingrediente activo.

Una formulación farmacéutica que comprende un derivado de benzamida representado por la fórmula (1):

**Fórmula**

en la que A representa una estructura mostrada por uno cualquiera de la fórmula (2):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

un excipiente seleccionado del grupo que consiste en lactosa, lactosa anhídrido, D-manitol, almidón de maíz y celulosa cristalina,

un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y talco,

un disgregante seleccionado del grupo que consiste en almidón parcialmente pregelatinizado, carmelosa cálcica y carboximetilalmidón sódico,

y uno o más de uno seleccionados del grupo que consiste en un compuesto amino y una sustancia básica inorgánica,

en donde el compuesto amino es uno o más de uno seleccionados del grupo que consiste en tris(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, aminoacetato de dihidroxialuminio, arginina, creatinina, glutamato sódico, glicina, L-arginina Lglutamato y carbacol,

y la sustancia básica inorgánica es una o más de una seleccionadas del grupo que consiste en carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato amónico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido sódico, fosfato disódico y amoniaco.

Agente farmacéutico que comprende un derivado de benzamida como ingrediente activo Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y, en particular, a una formulación farmacéutica que comprende un ingrediente activo un derivado de benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es útil como agente farmacéutico, en particular un agente anticanceroso.

Técnica anterior

Los derivados de benzamida o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos de acuerdo con la presente invención tienen una capacidad de inhibir las enzimas histona desacetilantes y de inducir la diferenciación y son útiles como agentes terapéuticos o de mejora para enfermedades que están implicados en el crecimiento celular, tales como tumores malignos, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades cutáneas, infecciones, enfermedades de los vasos sanguíneos, enfermedades alérgicas, trastornos gastrointestinales, enfermedades hormonales, diabetes mellitus y similares, potenciadores del efecto de la terapia génica o inmunosupresores. En particular, son eficaces como agentes antitumorales y son eficaces contra tumores en órganos hematopoyéticos y tumores sólidos (publicación de patente japonesa no examinada (Kokai) NQ1 -152462).

No obstante, aunque los derivados de benzamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención son estables per se, se convierten en inestables y se descomponen considerablemente en el tiempo cuando se combinan con aditivos tales como anhídrido silícico ligero, lactosa, almidón de maíz, carboximetilcelulosa, metasilicato alminato de magnesio, óxido de titanio, polietilenglicoles y polisorbatos que normalmente se usan para producir formas de dosificación adecuadas para administración oral, percutánea o tisular.

Adicionalmente, cuando se formulan en comprimidos mediante granulación en húmedo, el método de granulación más frecuente para preparar formulaciones sólidas, se hacen más inestables y dan, en grandes cantidades, productos descompuestos diferentes de los simples hidrolizados, lo que tiene como resultado formulaciones farmacéuticas en las que la proporción de un ingrediente activo es tan baja como de aproximadamente ,1 a 25 %, que se descompone claramente y, por tanto, son inadecuadas como formulaciones sólidas farmacéuticas para proporcionarse como fármacos médicos. Asimismo, las formulaciones farmacéuticas que usan ingredientes de uso habitual para líquidos tales como polisorbatos, polietilenglicoles y glicerina son inestables. Por tanto, fue difícil usar, como fármacos médicos, formulaciones farmacéuticas que contienen un derivado de benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a aproximadamente de ,1 a 25 % como ingrediente activo.

Divulgación de la invención

La presente invención está destinada a potenciar la estabilidad de composiciones que contienen como ingrediente activo un derivado de benzamida farmacéuticamente útil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y a usarlas con eficacia como una formulación farmacéutica.

Con el fin de resolver los problemas anteriores se realizó una intensa investigación sobre los efectos de la temperatura, la humedad y las propiedades fisicoquímicas sobre las soluciones, polvos y productos con forma sólida a los que se ha añadido un derivado de benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como resultado, los inventores han descubierto que el problema de inestabilidad de un ingrediente activo se puede resolver y se pueden producir formulaciones farmacéuticas estables y excelentes usando de forma selectiva, entre los aditivos de uso habitual para formulaciones farmacéuticas, los aditivos que no inducen fácilmente descomposición de los derivados de benzamida, añadiendo una sal de ácido orgánico, un compuesto amino y una sustancia básica inorgánica y similares como estabilizante, produciendo usando la granulación en seco o ajustando el pH en el intervalo de 4 a 12, preferentemente en el intervalo de pH de 7 a 11 y, de este modo, han realizado la presente invención.

Por tanto, la presente invención se refiere a

[1] una formulación farmacéutica que comprende un derivado de benzamida representado por la fórmula (1):

en la que A representa una estructura mostrada por uno cualquiera de la fórmula (2):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

un excipiente seleccionado del grupo que consiste en lactosa, lactosa anhídrido, D-manitol, almidón de maíz y celulosa cristalina,

un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y talco,

un disgregante seleccionado del grupo que consiste en almidón parcialmente pregelatinizado, carmelosa cálcica y carboximetilalmidón sódico,

y uno o más de uno seleccionado del grupo que consiste en un compuesto amino y una sustancia básica inorgánica,

en el que el compuesto amino es uno o más de uno seleccionado del grupo que consiste en tris(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, aminoacetato de dihidroxialuminio, arginina, creatinina, glutamato sódico, glicina, L-arginina L-glutamato y carbacol,

y la sustancia básica inorgánica es una o más de una seleccionada del grupo que consiste en carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato amónico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido sódico, fosfato disódico y amoniaco.

[2] Como realización preferida, la formulación farmacéutica del [1] anterior en la que dicho derivado de benzamida está representado por la fórmula (3);

o

[3] como una realización preferida, la formulación farmacéutica de [1] o [2] anteriores en los que dicho excipiente es D-manitol;

el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio y talco, el disgregante se selecciona del grupo que consiste en almidón parcialmente pregelatinizado, carmelosa cálcica y carboximetilalmidón sódico, el compuesto amino es uno o más de uno seleccionado del grupo que consiste en tris(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, aminoacetato de dihidroxialuminio, arginina, creatinina, glutamato sódico, glicina, L-arginina L-glutamato y carbacol, y la sustancia básica inorgánica es una o más de una seleccionada del grupo que consiste en carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato amónico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido sódico, fosfato disódico y amoniaco.

[4] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un derivado de benzamida representado por la fórmula (1):

en la que A representa una estructura mostrada por uno cualquiera de la fórmula (2):

o

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

uno o más de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol, dimetilacetamida y polietilenglicol,

y uno o más de uno seleccionado del grupo que consiste en una sal de ácido orgánico, un compuesto amino y una sustancia básica inorgánica,

en el que la sal de ácido orgánico es una o más de una seleccionada del grupo que consiste en fumarato monosódico, alginato sódico, deshidroacetato sódico, eritorbato sódico y citrato trisódico, el compuesto amino es uno o más de uno seleccionado del grupo que consiste en tris(hidrox¡met¡l)am¡nometano, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, aminoacetato de dihidroxialuminio, arginina, creatinina, glutamato sódico, glicina, L-arginina L-glutamato y carbacol, y la sustancia básica inorgánica es una o más de una seleccionada del grupo que consiste en carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato amónico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido sódico, fosfato disódico y amoniaco,

en la que el pH de la formulación se ajusta en el intervalo de 7 a 11.

[5] Como realización particularmente preferida, la composición farmacéutica de la [4] anterior, en la que dicho disolvente es polietilenglicol... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende un derivado de benzamida representado por la fórmula (1):

(1)

en la que A representa una estructura mostrada por uno cualquiera de la fórmula (2):

(2)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

un excipiente seleccionado del grupo que consiste en lactosa, lactosa anhídrido, D-manitol, almidón de maíz y celulosa cristalina,

un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y talco,

un disgregante seleccionado del grupo que consiste en almidón parcialmente pregelatinizado, carmelosa cálcica y carboximetilalmidón sódico,

y uno o más de uno seleccionados del grupo que consiste en un compuesto amino y una sustancia básica inorgánica,

en donde el compuesto amino es uno o más de uno seleccionados del grupo que consiste en tris(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, aminoacetato de dihidroxialuminio, arginina, creatinina, glutamato sódico, glicina, L-arginina L- glutamato y carbacol,

y la sustancia básica inorgánica es una o más de una seleccionadas del grupo que consiste en carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato amónico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido sódico, fosfato disódico y amoniaco.

2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el excipiente es D-manitol,

el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio y talco,

el disgregante se selecciona del grupo que consiste en almidón parcialmente pregelatinizado, carmelosa cálcica y carboximetilalmidón sódico,

el compuesto amino es uno o más de uno seleccionados del grupo que consiste en tris(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, aminoacetato de dihidroxialuminio, arginina, creatinina, glutamato sódico, glicina, L-arginina L-glutamato y carbacol, y la sustancia básica inorgánica es una o más de una seleccionadas del grupo que consiste en carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato amónico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido sódico, fosfato disódico y amoniaco.

3. Una formulación farmacéutica que comprende un derivado de benzamida representado por la fórmula (1):

en la que A representa una estructura mostrada por uno cualquiera de la fórmula (2):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

uno o más de un disolvente seleccionados del grupo que consiste en propilenglicol, dimetilacetamida y polietilenglicol,

y uno o más de uno seleccionados del grupo que consiste en una sal de ácido orgánico, un compuesto amino y una sustancia básica inorgánica,

en el que la sal de ácido orgánico es una o más de una seleccionadas del grupo que consiste en fumarato monosódico, alginato sódico, deshidroacetato sódico, eritorbato sódico y citrato trisódico,

el compuesto amino es uno o más de uno seleccionados del grupo que consiste en tris(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, aminoacetato de dihidroxialuminio, arginina, creatinina, glutamato sódico, glicina, L-arginina L-glutamato y carbacol, y la sustancia básica inorgánica es una o más de una seleccionadas del grupo que consiste en carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato amónico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido sódico, fosfato disódico y amoniaco,

en la que el pH de la formulación se ajusta en el intervalo de 7 a 11.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho derivado de benzamida está representado por la fórmula (3):

o

5. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende (i) un derivado de benzamida representado por la fórmula (3):

o

(ii) polietilenglicol 4 como disolvente; y

(ni) uno seleccionado del grupo que consiste fumarato monosódico, alginato sódico, deshidroacetato sódico, eritorbato sódico, citrato trisódico, tris(hidroximetil)aminometano, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina, aminoacetato de dihidroxialuminio, L-arginina, creatinina, glutamato sódico, glicina, L-arginina L-glutamato, carbacol, carbonato sódico, carbonato amónico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido sódico, fosfato disódico y amoniaco.