Usos inmunológicos de compuestos inmunomoduladores para vacunas y terapia anti-enfermedades infecciosas.

Un compuesto, que es 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,

6-diona, para el uso en un método para reducir la resistencia adquirida a rituximab en un paciente de cáncer, en el que el compuesto se administra antes de la administración de rituximab.

Usos inmunológicos de compuestos inmunomoduladores para vacunas y terapia anti-enfermedades infecciosas

1. Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de ciertas moléculas pequeñas no peptídicas conocidas como compuestos inmunomoduladores o IMiDs® en diversas aplicaciones inmunológicas, en particular como adyuvantes de vacunas, en particular adyuvantes de vacunas anticáncer. La invención también se refiere al uso de IMiDs® en combinación con vacunas para tratar o prevenir el cáncer.

2. Antecedentes

2.1 Vacunas

Tradicionalmente, las vacunas han consistido en patógenos atenuados vivos, organismos inactivados completos o toxinas inactivadas. En muchos casos, estas aproximaciones han sido eficaces para inducir una protección inmunitaria basada en las respuestas mediadas por anticuerpos. Sin embargo, ciertos patógenos, p.ej., VIH, VHC, TB, y malaria, requieren la inducción de la inmunidad mediada por células (IMC). Se ha demostrado que las vacunas inactivadas en general son ineficaces para producir IMC. Además, aunque las vacunas atenuadas pueden inducir IMC, ciertas vacunas atenuadas pueden provocar la enfermedad en sujetos inmunodeprimidos. Como resultado de estos problemas, han surgido varias aproximaciones nuevas para el desarrollo de vacunas, tales como las subunidades de proteínas recombinantes, los péptidos sintéticos, los conjugados de polisacáridos con proteínas, y el ADN plasmídico. Aunque estas aproximaciones nuevas pueden ofrecer ventajas de seguridad importantes, un problema general es que las vacunas con frecuencia son poco inmunógenas por sí solas. Por lo tanto, existe una necesidad continua de desarrollar adyuvantes potentes y seguros que se puedan usar en las formulaciones de vacunas para aumentar su inmunogenicidad. Véase, p.ej., Edelman, Molecular Biotech. 21: 129-148 (2002); O'Hagan et al., Biomolecular Engineeríng, 18: 69-85 (2001); Singh et al., Pharm. Res. 19(6): 715-28 (2000) para una revisión detallada del estado de la técnica en el desarrollo de vacunas.

Tradicionalmente, la inmunogenicidad de una formulación de vacuna se ha mejorado inyectándola en una formulación que incluye un adyuvante. Los adyuvantes inmunológicos fueron descritos inicialmente por Ramón (1924, Ann. Inst. Pasteur, 38: 1) "como sustancias usadas en combinación con un antígeno específico que producían una respuesta inmunitaria más fuerte que el antígeno solo". Se ha usado una amplia diversidad de sustancias, tanto biológicas como sintéticas, como adyuvantes. Sin embargo, a pesar del estudio exhaustivo de un gran número de candidatos a lo largo de muchos años, los únicos adyuvantes aprobados actualmente por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. son los minerales basados en aluminio (denominados genéricamente alumbre). El alumbre tiene un registro de seguridad discutible (véase, p.ej., Malakoff, Science, 2000, 288: 1323), y los estudios comparativos demuestran que es un adyuvante débil para la inducción de anticuerpos hacia subunidades de proteínas y un mal adyuvante para la IMC. Además, los adyuvantes de alumbre pueden inducir una respuesta de anticuerpos IgE y se han asociado con reacciones alérgicas en ciertos sujetos (véase, p.ej., Gupta etal., 1998, Drug Deliv. Rev. 32: 155-72; Relyveld et al., 1998, Vaccine 16: 1016-23). Muchos adyuvantes experimentales han avanzado hasta los ensayos clínicos desde el desarrollo del alumbre, y algunos han demostrado una potencia elevada, pero se ha demostrado que son demasiado tóxicos para el uso terapéutico en seres humanos. Así, existe una necesidad continua de adyuvantes seguros y potentes.

Las vacunas contra el cáncer han sido objeto de mucha atención. Recientemente, parece haber un consenso creciente sobre el hecho de que es menos probable que las vacunas contra el cáncer sean eficaces en un contexto de masa/carga tumoral elevada (véase, p.ej., Nature Medicine Commentary, 10(12): 1278 (2004) y Cáncer Immunol. Immunother., 53(10): 844-54 (2004)). Esto se atribuye a una inmunosupresión eficaz mediada por el tumor debido a la secreción de IL-10, TGF-b y PGE-2, entre otros.

Por otro lado, las pruebas recientes sugieren que inmediatamente después de la resección o ablación tumoral existe un escape de células tumorales hacia la sangre periférica. Por lo tanto, la presencia de antígeno tumoral en el contexto de una masa tumoral baja, sin inmunosupresión asociada, puede permitir la re-sensibilización de la respuesta inmunitaria. Así, existe la necesidad de un agente que estimule la inmunidad antitumoral a largo plazo, posiblemente a través de respuestas inmunitarias celulares de tipo Th1.

2.2 Células T reguladoras (células Treg)

Las células Treg se refieren a una población de células T especializadas que expresan CD4 y CD25. Las células Treg son excepcionales, ya que su función principal parece ser la supresión de la función de otras células. A este respecto, las células Treg se denominan también "células supresoras". Se ha informado de que una característica definitoria adicional de las células Treg es la expresión del factor de transcripción Foxp3.

Debido a la diversidad de sus efectos, las células Treg han sido objeto de mucho interés. Se ha informado que las células Treg pueden influir en la respuesta a la infección, autoinmunidad, trasplante, cáncer y alergia. Se ha propuesto que los modos de supresión empleados por las células Treg van desde las citocinas IL-10 y TGF-p hasta el

contacto célula-célula mediante la molécula inhibidora CTLA-4. Recientemente, se ha informado que las células dendríticas (CD) pueden inducir la activación y proliferación de las células Treg, aunque las CD se reconocen como activadores potentes de la respuesta inmunitaria debido, en parte, a su potencia como células presentadoras de antígenos (APC). Véase Yamazaki et al., J. Exp. Med., 198: 235 (2003).

En general, se cree que las células Treg inhiben la inmunidad del hospedador, y así impiden que un inmunógeno (p.ej., una vacuna) provoque una respuesta inmunitaria eficaz en el hospedador. Por otra parte, la ausencia de células Treg puede conducir a un estallido de la respuesta inmunitaria, lo que a menudo da como resultado inflamación o autoinmunidad. Por lo tanto, para maximizar la inmunidad adquirida a partir de un inmunógeno, es necesario alcanzar un equilibrio con respecto al nivel o funcionalidad de las células Treg.

2.3 Células T gamma delta (yó)

Las células T humanas que albergan el receptor de células T yó representan una población única de linfocitos con una distribución tisular característica, que están presentes en el tejido linfoide organizado y también en el tejido linfoide asociado a la piel y el intestino. Las células T yó se activan de una manera no limitada por el MHC mediante metabolitos pequeños no peptídicos fosforilados, que incluyen el ligando prototípico pirofosfato de isopentenilo (IPP). Algunos de los ligandos de las células T yó son intermedios microbianos de la ruta de síntesis de pirofosfato de farnesilo, que es ubicua y esencial para la supervivencia celular. Se ha propuesto que esta especificidad antigénica única es la más adecuada para la activación de las células centinela independientemente de los antígenos derivados de microbios individuales (De Libero, Immunology Today, 18: 22-26 (1997)). Los datos recientes sugieren que las células T yó desempeñan un papel en la vigilancia tumoral, por ejemplo, de linfomas espontáneos de células B (Street et al, J Exp Med, 199: 879-884(2004)), ya que se ha demostrado que estas células reconocen intermedios de la ruta de mevalonato, una ruta esencial que conduce a la biosíntesis de colesterol (Gober et al, J Exp Med, 197: 163-168 (2003)). Estos ligandos tumorales de las células T yó se pueden potenciar mediante tratamiento con amino- bisfosfonatos (los fármacos de bisfosfonato que contienen nitrógeno incluyen pamidronato y zolodronato, y se usan en el tratamiento de mielomas), lo que sugiere que el pretratamiento con estos fármacos podría sensibilizar a las células tumorales hacia la destrucción mediada por las células T yó. Las células T yó también pueden aumentar la inmunidad antitumoral estimulando la maduración de las células dendríticas (Ismaili et al, Clin Immunol, 103: 296- 302 (2002)).

En situaciones distintas del cáncer, las células T yó desempeñan un papel en la protección de la Infección viral, p.ej., contra el virus del Nilo Occidental (Wang et al, J Immunol, 171: 2524-2531 (2003)). Además, las células T yó intraepiteliales desempeñan un papel protector en la inflamación Intestinal (Chen et al, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 99: 14338-14343 (2002); e Inagaki-Ohara et al, J Immunol, 173: 1390-1398 (2004)). Además, las... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, que es 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona, para el uso en un método para reducir la resistencia adquirida a rituximab en un paciente de cáncer, en el que el compuesto se administra antes de la administración de rituximab.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto se administra en combinación con IL-2.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto se administra durante cinco días antes de la administración de rituximab.