Uso de oritavancina para la prevención y el tratamiento del ántrax.

Antibiótico glicopeptídico para su uso en un método de prevención de una infección por B.

anthracis en unsujeto, que comprende administrar a un sujeto en riesgo de exposición a una infección por B. anthraciscomo una única dosis una cantidad de un antibiótico glicopeptídico suficiente para prevenir una infecciónpor B. anthracis, previniendo de ese modo una infección por B. anthracis en un sujeto, en el que elantibiótico glicopeptídico es oritavancina, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable delmismo, o una mezcla de la misma

Uso de oritavancina para la prevención y el tratamiento del ántrax

Antecedentes de la invención El agente causante del ántrax es Bacillus anthracis, una bacteria con forma de bacilo formadora de esporas Gram positiva. El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades reconoce esta bacteria como un agente de categoría A con potencial de bioterrorismo reconocido (bt.cdc.gov/agent/anthrax/needtoknow.asp; 21 de septiembre de 2006) .

El ántrax es una enfermedad grave y puede contraerse por exposición cutánea, ingestión o inhalación, conduciendo a enfermedad cutánea, gastrointestinal y por inhalación, respectivamente. El ántrax cutáneo se produce cuando acceden esporas a través de un corte o abrasión en la piel. Los organismos germinan y producen toxinas que dan como resultado una reacción local con hinchazón y formación de costras. La enfermedad puede progresar a bacteremia, y se notifica mortalidad en hasta el 20 por ciento de los casos cutáneos no tratados. El ántrax cutáneo puede reconocerse clínicamente, y la morbimortalidad es baja con terapia antimicrobiana apropiada. La enfermedad gastrointestinal está asociada habitualmente con la ingestión de carne contaminada con ántrax. La enfermedad gastrointestinal puede prevenirse a través de la inspección eficaz del ganado y los productos cárnicos que entran en el mercado. El ántrax por inhalación es el resultado de la exposición aerosolizada a las esporas de B. anthracis con la germinación posterior de las esporas, la producción de toxinas y la invasión de los tejidos y el torrente sanguíneo por el organismo. Tras un periodo de incubación habitual de 2 a 6 días, los individuos expuestos desarrollan enfermedad sintomática con mortalidad muy alta.

De las vías de exposición, el ántrax por inhalación presenta la tasa de mortalidad más alta a aproximadamente el 4080% (Jernigan et al. Emerg Infect Dis. 2001. 7 (6) :933-944; Meselson et al. Science 1994. 266:1202-1208) . Como tal, la inhalación de esporas de ántrax es la vía de exposición más probable que se aprovecharía en una guerra o durante un ataque terrorista.

El documento US 2003/0176327 sugiere el uso de antibióticos en el tratamiento de infecciones bacterianas, incluyendo Bacillus anthracis. Heine et al., 200, 41st INTERSCIENCE CONFERENCE ON ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTERAPIA, Resúmenes, página 173, E-524 describe ensayos de dilución de caldo para determinar si la oritavancina presenta actividad contra Bacillus anthracis in vitro. Están aprobados tres tipos de antibióticos para el ántrax: una fluoroquinolona (ciprofloxacino) , tetraciclinas (incluyendo doxiciclina) y 1-lactamas (penicilina) . Estas quimioterapias son lo más eficaces cuando se administran inmediatamente tras la exposición a esporas de B. anthracis; retrasos más largos antes del inicio de la terapia se correlacionan con un peor desenlace. Para el ántrax por inhalación, se les receta a los pacientes normalmente uno o dos antibióticos adicionales, que podrían incluir rifampina, vancomicina, penicilina, ampicilina, cloranfenicol, imipenem, clindamicina o claritromicina. El tratamiento inicial es en vena (intravenoso, o i.v.) , seguido por medicación oral. Un ciclo de terapia con ciprofloxacino que dura 60 días es el tratamiento de referencia actual para la profilaxis tras la exposición a ántrax. Otros estudios recomiendan ciclos incluso más largos de terapia con antibióticos, al menos cuatro meses de duración, para reducir el riesgo de mortalidad tras la exposición a niveles significativos del organismo (Brookmeyer et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003. 100:10129-10132) . Estas largas duraciones de la terapia están asociadas con una falta de cumplimiento del paciente y que no reciban la dosis recetada completa (Brookmeyer et al., ib.) . La farmacocinética de estos agentes antibacterianos impone normalmente una dosificación dos veces al día (o incluso más frecuente) para mantener el fármaco a niveles adecuados (protectores) . Se han producido víctimas mortales a pesar de la administración de antibióticos a pacientes expuestos a bacterias B. anthracis (Jernigan et al., ib.) .

La posibilidad de resistencia natural emergente o resistencia “generada por ingeniería genética” en B. anthracis es también un área de gran preocupación (Inglesby et al. 2002. J. Am. Med. Assoc. 287:2236-2252) . Por ejemplo, aunque la penicilina se ha considerado durante mucho tiempo el tratamiento de elección para el ántrax, han aparecido en la bibliografía numerosos informes de cepas que producen 1-lactamasas y fracasos del tratamiento (Bradaric y Punda-Polic 1992. Lancet 340:306-307; Doganay y Aydin, 1991. Scand J Infect Dis. 23:333-335; Gold 1955. Arch. Intern. Med. 96:387-396; Lightfoot et al. 1990. Salisbur y Med. Bull. 68 (supl.) : 95-98) . Adicionalmente, se han identificado dos marcos de lectura abiertos para 1-lactamasas en el genoma de B. anthracis (Chen et al. 2004. Antimicrob. Agents Chemother. 48:4873-4877; Materon et al. 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 47:2040-2042) . Más recientemente, han aparecido en la bibliografía varios informes de resistencia de B. anthracis a ciprofloxacino, macrólidos y tetraciclinas (Brook et al. 2001. Int. J. Antimicrob. Agents 18:559-562; Choe et al. 2000. Antimicrob. Agents Chemother. 44:1766; Price et al. 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 47:2362-2365) . Con la preocupación añadida de la resistencia generada por ingeniería genética en un entorno de amenaza biológica (Leitenberg, 1993. Biologicals 212:187-191; Pile et al. 1998. Arch. Itern. Med. 158:429-434) , se hace importante evaluar el espectro de antibióticos disponibles para el tratamiento.

El modelo animal de ántrax por inhalación actual para pruebas de antibióticos utiliza monos rhesus que son tanto caros como escasos (Friedlander et al. 1993. J. Inf. Dis. 167:1239-1242) . El uso de un modelo de roedor pequeño tanto disminuye el coste por prueba de antibiótico como aumenta el número de animales por grupo de prueba así como el número de antibióticos que pueden someterse a prueba en cualquier momento dado. Se ha mostrado que la aplicación de un programa y una dosis predeterminados basados en modelado de infección “murina” expande enormemente la utilidad de estos modelos de animales pequeños y permite pruebas de dosificación “humanizada” para determinar su éxito o fracaso antes de los modelos de primates no humanos más caros y difíciles (Deziel et al. 2005. Antimicrob. Agents Chemother. 49:5099-5106) .

El tratamiento de referencia actual para el tratamiento de ántrax es por tanto largo, inconveniente y no totalmente eficaz, y se necesitan compuestos alternativos para su uso en el tratamiento, así como la profilaxis y la prevención, del ántrax. En particular, se necesitan compuestos alternativos para su uso en el tratamiento, la profilaxis y la prevención del ántrax por inhalación.

Sumario de la invención Tal como se da a conocer en el presente documento, se ha descubierto que el antibiótico glicopeptídico oritavancina, también conocido en la técnica y denominado en el presente documento NDISACC- (4- (4-clorofenil) benci) A82846B y LY333328, demuestra actividad significativa, tanto in vitro como in vivo, contra la forma vegetativa de B. anthracis y contra esporas de B. anthracis. Los resultados de los experimentos descritos en el presente documento demuestran que antibióticos glicopeptídicos, tales como oritavancina (o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de la misma) , serán eficaces en el tratamiento, la profilaxis y/o la prevención de la infección y enfermedad provocadas por B. anthracis en animales, incluyendo seres humanos.

La invención incluye un antibiótico glicopeptídico para su uso en un método de prevención de una infección por B. anthracis en un sujeto tal como se define en las reivindicaciones. B. anthracis puede estar en forma de una célula vegetativa, una espora o una mezcla de ambas. El antibiótico glicopeptídico puede estar en forma de una composición farmacéutica que comprende el antibiótico glicopeptídico y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El antibiótico glicopeptídico es oritavancina, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de la misma.

La descripción incluye además métodos de inhibición de bacterias B. anthracis o su crecimiento, in vitro, in vivo y/o ex vivo, que comprenden poner en contacto B. anthracis con un antibiótico glicopeptídico en una cantidad suficiente para inhibir las bacterias B. anthracis o su crecimiento. B. anthracis puede estar en forma de una célula vegetativa, una espora o una mezcla de ambas. El antibiótico glicopeptídico puede estar en forma de una composición... [Seguir leyendo]

1. Antibiótico glicopeptídico para su uso en un método de prevención de una infección por B. anthracis en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto en riesgo de exposición a una infección por B. anthracis como una única dosis una cantidad de un antibiótico glicopeptídico suficiente para prevenir una infección por B. anthracis, previniendo de ese modo una infección por B. anthracis en un sujeto, en el que el antibiótico glicopeptídico es oritavancina, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de la misma.

2. Antibiótico glicopeptídico para su uso según la reivindicación 1, en el que el antibiótico glicopeptídico se administra menos de aproximadamente 24 horas antes del riesgo de exposición o menos de aproximadamente 7 días antes del riesgo de exposición.

3. Antibiótico glicopeptídico para su uso según la reivindicación 1, en el que la duración de la prevención es de al menos 30 días.

4. Antibiótico glicopeptídico para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la administración es mediante administración intravenosa.

5. Antibiótico glicopeptídico para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que B. anthracis es una forma vegetativa de B. anthracis, una espora de B. anthracis o una mezcla de ambas.

6. Antibiótico glicopeptídico para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la infección por B. anthracis se selecciona del grupo que consiste en ántrax cutáneo, ántrax gastrointestinal o ántrax por inhalación.

7. Antibiótico glicopeptídico para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el antibiótico glicopeptídico está en forma de una composición farmacéutica que comprende el antibiótico glicopeptídico y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.