Formulaciones en emulsión de clevidipina que contienen agentes antimicrobianos.

Una formulación farmacéutica que comprende

(a) clevidipina,

o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables de la misma, presente en una cantidad de aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 1,0 % p/v,

(b) un agente antimicrobiano, presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001 hasta aproximadamente el 1,0 % p/v,

(c) un lípido, presente en una cantidad de aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 30 % p/v,

(d) un emulsionante, presente en una cantidad de aproximadamente el 0,2 hasta aproximadamente el 2,0 % p/v,

(e) un modificador de la tonicidad, presente en una cantidad de aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 3 % p/v, y

(f) agua hasta el 100 %;

en la que el agente antimicrobiano es EDTA.

Formulaciones en emulsión de clevidipina que contienen agentes antimicrobianos Campo de la invención

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica en emulsión de aceite en agua estable para administración parenteral que incluye clevidipina y un agente antimicrobiano.

Antecedentes de la invención

La clevidipina es un bloqueador del canal del calcio de dihidropiridina que reduce la presión sanguínea en un sujeto al que se le administra. Está caracterizada como un fármaco altamente selectivo y de acción corta que se usa normalmente en una instalación hospitalaria debido a su rápido metabolismo, exhibiendo una vida media en fase inicial de aproximadamente un minuto y una vida media terminal de aproximadamente 15 minutos. Se puede encontrar información más detallada sobre dihidropiridinas de acción corta en la patente de Estados Unidos N2 5.856.346, cuya divulgación completa se incorpora por referencia en el presente documento tal y como se expone en su totalidad.

La clevidipina se caracteriza además por tener una baja solubilidad en agua y de moderada a alta solubilidad en lípidos. Cuando la clevidipina se disuelve en emulsiones de aceite en agua, da como resultado una mejor solubilidad y/o menos efectos secundarios que cuando se usan otras formulaciones en solución convencionales. El Cleviprex® es una formulación en emulsión de aceite en agua de clevidipina aprobada por la FDA (Agencia de Administración de Medicamentos y Alimentos) de Estados Unidos para administración intravenosa en el tratamiento de la hipertensión aguda, principalmente en salas de urgencias y unidades de cuidados intensivos, e instalaciones preoperatorias, perioperatorias, y postoperatorias.

El Cleviprex® puede favorecer al crecimiento microbiano ya que contiene aceite de soja y fosfolípidos de yema de huevo. Por tanto, las formulaciones en emulsión de aceite en agua de clevidipina requieren técnicas estrictamente asépticas durante su manipulación y administración para evitar la contaminación microbiana que puede causar infecciones entre los pacientes. Para minimizar la posibilidad de contaminación microbiana, se recomienda desechar tales formulaciones cuatro horas después de su apertura. Tal requerimiento impone una carga a los proveedores de cuidados médicos en cuanto que se han de obtener y preparar continuamente viales nuevos del fármaco mientras el paciente está siendo tratado. De acuerdo con esto, existe la necesidad de una formulación en emulsión de clevidipina estable que posea excelentes propiedades antimicrobianas, disminuyendo de este modo el riesgo de contaminación microbiana en los pacientes y proporcionando una mayor facilidad en su manipulación. Tal formulación dará como resultado un ahorro en los costes a los proveedores de cuidados médicos y a los pacientes al disminuir el desperdicio de clevidipina y reducir los esfuerzos de consumo de tiempo implicados en la manipulación y sustitución de los viales que contienen el fármaco.

Resumen de la invención

Basándose en el estado de la técnica, el objetivo de la presente invención es proporcionar una formulación en emulsión de clevidipina estable con una reducida propensión a la contaminación microbiana.

En una primera realización de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende clevidipina, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente antimicrobiano, un lípido, un emulsionante, un modificador de la tonicidad yagua.

En un aspecto de esta realización, la presente invención proporciona una emulsión de aceite en agua en la que la clevidipina se dispersa o se disuelve en un lípido, tal como el aceite de soja, que, a su vez, se emulsiona con fosfolípidos de la yema de huevo en agua. La tonicidad de la emulsión se ajusta con glicerina y comprende además una cantidad de EDTA suficiente para inhibir el crecimiento de microorganismos en la formulación en el caso de una contaminación extrínseca accidental.

En un segundo aspecto de esta realización, la presente invención proporciona una emulsión de aceite en agua en la que la clevidipina se dispersa o se disuelve en un lípido, tal como el aceite de soja, que, a su vez, se emulsiona con fosfolípidos de la yema de huevo en agua. La tonicidad de la emulsión se ajusta con glicerina y comprende además una cantidad de EDTA y de citrato sódico suficiente para inhibir el crecimiento de microorganismos en la formulación en el caso de una contaminación extrínseca accidental.

En una segunda realización de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende clevidipina, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente antimicrobiano, un lípido, un emulsionante, un co-emulsionante, un modificador de la tonicidad y agua.

En un aspecto de esta realización, la presente invención proporciona una emulsión de aceite en agua en la que la

clevidipina se dispersa o se disuelve en un lípido, tal como el aceite de soja, que, a su vez, se emulsiona con

fosfolípidos de la yema de huevo en agua, y en la que la emulsión se estabiliza además mediante el co

emulsionante ácido oleico. La tonicidad de la emulsión se ajusta con glicerina y comprende además una cantidad de EDTA suficiente para inhibir el crecimiento de microorganismos en la formulación.

En un segundo aspecto de esta realización, la presente invención proporciona una emulsión de aceite en agua en la que la clevidipina se dispersa o se disuelve en un lípido, tal como el aceite de soja, que, a su vez, se emulsiona con

fosfolípidos de la yema de huevo en agua, y en la que la emulsión se estabiliza además mediante el co

emulsionante ácido oleico. La tonicidad de la emulsión se ajusta con glicerina y comprende además una cantidad de EDTA y de citrato sódico suficiente para inhibir el crecimiento de microorganismos en la formulación en el caso de una contaminación extrínseca accidental.

En una tercera realización de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende clevidipina o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente antimicrobiano, un antioxidante, un lípido, un emulsionante, un modificador de la tonicidad y agua.

En un aspecto de esta realización, la presente invención proporciona una emulsión de aceite en agua en la que la clevidipina se dispersa o se disuelve en un lípido, tal como el aceite de soja, que, a su vez, se emulsiona con fosfolípidos de la yema de huevo en agua y se estabiliza mediante el antioxidante ascorbato sódico. La tonicidad de la emulsión se ajusta con glicerina y comprende además una cantidad de EDTA suficiente para inhibir el crecimiento de microorganismos en la formulación.

En una cuarta realización de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende clevidipina, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente antimicrobiano, un antioxidante, un lípido, un emulsionante, un co-emulsionante, un modificador de la tonicidad y agua.

En un aspecto de esta realización, la presente invención proporciona una emulsión de aceite en agua en la que la clevidipina se dispersa o se disuelve en un lípido, tal como el aceite de soja, que, a su vez, se emulsiona con fosfolípidos de la yema de huevo en agua y en la que la emulsión se estabiliza físicamente de modo adicional mediante el co-emulsionante ácido oleico y se estabiliza químicamente mediante el antioxidante ascorbato sódico. La tonicidad de la emulsión se ajusta con glicerina y comprende además una cantidad de EDTA suficiente para inhibir el crecimiento de microorganismos en la formulación.

En los aspectos de las realizaciones en los que la formulación comprende un antioxidante, el antioxidante puede reducir la formación de los degradantes oxidantes H324/78 y H152/66

En los aspectos preferidos de cada realización de la invención, el agente antimicrobiano es un alcohol o un agente quelante. Más preferentemente, el agente antimicrobiano es edetato disódico (EDTA) o citrato sódico, o ambos.

En los aspectos preferidos de cada realización de la invención, la formulación farmacéutica es estéril. En el caso de una contaminación accidental, la formulación farmacéutica retardará el crecimiento de microorganismos hasta no más de 1 log en al menos aproximadamente 24 horas.

En cada realización de la invención, la clevidipina y la emulsión mantienen su estabilidad en la formulación. En cada realización de la invención, la formulación farmacéutica es para administración parenteral. En cada realización de la invención, la formulación farmacéutica tendrá un pH que varía de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende

(a) clevidipina, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables de la misma, presente en una cantidad de aproximadamente el ,1 hasta aproximadamente el 1, % p/v,

(b) un agente antimicrobiano, presente en una cantidad de aproximadamente el ,1 hasta aproximadamente el 1, % p/v,

(c) un lípido, presente en una cantidad de aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 3 % p/v,

(d) un emulsionante, presente en una cantidad de aproximadamente el ,2 hasta aproximadamente el 2, % p/v,

(e) un modificador de la tonicidad, presente en una cantidad de aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 3 % p/v, y

(f) agua hasta el 1 %;

en la que el agente antimicrobiano es EDTA.

2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la formulación comprende además un antioxidante, presente en una cantidad de aproximadamente el ,1 hasta aproximadamente el 1,% p/v.

3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la formulación comprende además un co-emulsionante, presente en una cantidad de aproximadamente el ,1 hasta aproximadamente el 2 % p/v.

4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el lípido se selecciona de entre el grupo que consiste en aceite de soja, aceite de semilla de cártamo, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de maíz, triglicéridos de cadena media, triacetina, diésteres de propilenglicol, monoglicéridos, y una mezcla de dos o más de los mismos.

5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el emulsionante se selecciona de entre el grupo que consiste en fosfolípidos de la yema de huevo, fosfolípidos de soja, fosfatidilcolinas sintéticas, fosfatidilcolinas purificadas y fosfatidilcolina hidrogenada, y mezclas de dos o más de los mismos.

6. La formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la formulación está contenida en una jeringa precargada estéril.

7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en la que el antioxidante se selecciona de entre el grupo que consiste en ascorbato sódico, citrato sódico, clorhidrato de cisterna, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo, tocoferol y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el co-emulsionante se selecciona de entre el grupo que consiste en glicerina, poloxámeros, Cremophor®, poloxaminas, estearatos de polioxietileno, ásteres de ácidos grasos de sorbitano polioxietilenados, ásteres de ácidos grasos de sorbitano, polisorbatos, succinato de tocoferol PEG, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido oleico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que está presente en la formulación H324/78 en una cantidad de aproximadamente el ,2 % o inferior.

1. Una formulación farmacéutica que comprende:

(a) butirato de clevidipina, presente en una cantidad de aproximadamente el ,1 hasta aproximadamente el 1 % p/v,

(b) EDTA, presente en una cantidad de aproximadamente el ,1 hasta aproximadamente el ,1 % p/v,

(c) aceite de soja, presente en una cantidad de aproximadamente el 4 hasta aproximadamente el 3 % p/v,

(d) fosfolípidos de yema de huevo purificados, presentes en una cantidad de aproximadamente el ,2 hasta aproximadamente el 2 % p/v,

(e) glicerina, presente en una cantidad de aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 3 % p/v, y

(f) agua hasta el 1 %.

11. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprende además citrato sódico, presente en una cantidad de aproximadamente el ,5 hasta aproximadamente el ,5 % p/v.

12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprende además ascorbato sódico, presente en una cantidad de aproximadamente el ,1 hasta aproximadamente el 1 % p/v.

13. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprende además ácido oleico, presente en una cantidad de aproximadamente el ,1 hasta aproximadamente el 2, % p/v.

14. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la formulación comprende además 5 citrato sódico, presente en una cantidad de aproximadamente el ,5 hasta aproximadamente el ,5 % p/v.

15. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la formulación comprende además ascorbato sódico, presente en una cantidad de aproximadamente el ,5 hasta aproximadamente el 1, % p/v.

16. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la

formulación tiene un pH de aproximadamente 6, a aproximadamente 8,8.