Composiciones farmacéuticas de clevidipina y métodos para producir concentraciones de baja impureza de las mismas.

Una composición farmacéutica que comprende clevidipina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo y un degradante que tiene la siguiente fórmula:

en la que la cantidad de degradante es aproximadamente igual a, o menor de, aproximadamente el 1,5 % en peso sobre una base en peso y en la que la composición farmacéutica se prepara como una emulsión de aceite en agua que tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8,8.

Composiciones farmacïuticas de clevidipina y mïtodos para producir concentraciones de baja impureza de las mismas 5

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a composiciones farmacïuticas, y en particular a composiciones de clevidipina que tienen un nivel reducido de impurezas, y a un mïtodo para mantener la estabilidad de tales composiciones 10 farmacïuticas.

Antecedentes de la invenciïn La clevidipina, que se conoce tambiïn como CleviprexTM, es un antagonista selectivo del calcio vascular de corta duraciïn que ha demostrado reducir la presiïn sanguïnea arterial con una rïpida terminaciïn de efecto debida al metabolismo por esterasas de la sangre y el tejido. Como vasodilatador selectivo arterial, la clevidipina reduce directamente la resistencia vascular perifïrica, sin dilatar el lecho de capacitancia venoso.

El nombre quïmico de la clevidipina es 4- (2’, 3’-diclorofenil) -1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-3, 5-piridindicarboxilato de 20 butiroximetil metilo (C21H23Cl2NO6) . Su estructura es como sigue:

La clevidipina se formula normalmente como una emulsiïn lïquida adecuada para administraciïn intravenosa. Las emulsiones lipïdicas se han utilizado ampliamente en el uso de nutriciïn parenteral durante aproximadamente 30 aïos y en el pasado mïs reciente se han usado como transportadores de fïrmacos para fïrmacos insolubles tales como propofol (Diprivanï) y diazepam. Ademïs de su capacidad para suministrar fïrmacos insolubles, las emulsiones tambiïn son formas de dosificaciïn adecuadas para fïrmacos como la clevidipina que son susceptibles a la degradaciïn hidrolïtica. Se ha informado tambiïn que las emulsiones previenen que los fïrmacos se adhieran a los equipos de administraciïn plïsticos utilizados durante la inyecciïn intravenosa, y reducen la toxicidad local tras la infusiïn.

Como composiciïn farmacïutica, es esencial que la clevidipina mantenga su estabilidad. En los ïltimos aïos, se han identificado diversas impurezas en composiciones que contienen clevidipina como principio activo. Por ejemplo, 35 algunas impurezas surgen del proceso utilizado en la fabricaciïn de clevidipina, mientras que otras se deben a la degradaciïn gradual del principio activo. Como composiciïn farmacïutica, es esencial mantener la estabilidad y minimizar la cantidad de impurezas independientemente de su fuente o del mecanismo de degradaciïn. Por lo tanto, existe una necesidad de que las composiciones de clevidipina tengan perfiles de estabilidad aceptables con respecto a sus niveles mïximos de potencia e impureza. Tambiïn hay una necesidad de que los mïtodos mantengan la estabilidad de las composiciones que tienen clevidipina como principio activo.

Sumario de la Invenciïn Se desvelan en el presente documento diversas impurezas que pueden derivar de la clevidipina a travïs de una 45 reacciïn de hidrïlisis, descarboxilaciïn y condensaciïn. Tambiïn se desvelan la estructura de estas impurezas y mïtodos de detecciïn y anïlisis de estas impurezas.

Un aspecto de la presente invenciïn describe mïtodos para reducir la cantidad de tales impurezas en composiciones farmacïuticas que tienen clevidipina como principio activo, como se define en las reivindicaciones 8 50 a 12.

Un aspecto adicional de la presente invenciïn describe composiciones farmacïuticas preparadas o almacenadas utilizando los mïtodos descritos en el presente documento en las que se minimiza o reduce el nivel de ciertas impurezas, como se define en las reivindicaciones reivindicaciones 1 a 6.

En particular, la presente invenciïn describe una composiciïn farmacïutica que tiene clevidipina como principio activo, y que tiene un nivel reducido de una o mïs impurezas seleccionadas de un grupo que consiste en Sustancia

23, Sustancia 24, Sustancia 25 y H168/79, como se define por las reivindicaciones 1 a 6.

Se desvela en el presente documento una composiciïn farmacïutica que tiene clevidipina como principio activo, en la que la composiciïn contiene igual a o no mïs del 0, 2 % de una impureza en una base en peso de impureza con respecto a clevidipina y la impureza se selecciona de un grupo que consiste en Sustancia 23, 24 y 25.

Tambiïn se desvela una composiciïn farmacïutica que tiene clevidipina o cualquiera de sus formas salinas farmacïuticamente aceptables, como principio activo, en la que la composiciïn contiene igual a o no mïs del 0, 2 % en una base en peso de impureza con respecto a clevidipina para cada una de las impurezas, Sustancia 23, 24 y 25.

La presente invenciïn incluye composiciones que tienen clevidipina, como principio activo, en las que la composiciïn contiene un nivel reducido de una cantidad de la impureza H168/79 que no es mayor de aproximadamente el 1, 5 % en una base en peso de impureza con respecto a clevidipina, o donde la proporciïn del ïrea bajo la curva cromatogrïfica entre la clevidipina y H168/79 es igual a, o mayor de, 60 a 0, 9, como se define en las reivindicaciones 1 a 6.

La presente invenciïn tambiïn incluye composiciones que tienen clevidipina o cualquiera de sus formas salinas farmacïuticamente aceptables, como principio activo, en las que las composiciones contienen un nivel reducido de una cantidad de las impurezas H168/79, Sustancia 23, Sustancia 24 y Sustancia 25 donde el nivel de H168/79 no es mayor de aproximadamente el 1, 5 % en una base en peso de impureza con respecto a clevidipina o donde la proporciïn del ïrea bajo la curva cromatogrïfica entre la clevidipina y cada una de Sustancia 23, Sustancia 24 y/o Sustancia 25 es igual a, o mayor de, 500 a 1, y la proporciïn del ïrea bajo la curva cromatogrïfica entre la clevidipina y la H168/79 es igual a, o mayor de, 60 a 0, 9, como se define en la reivindicaciïn 6.

La presente invenciïn tambiïn describe un mïtodo para fabricar composiciones que tienen clevidipina como principio activo, y una cantidad de la impureza H168/79 que no es mayor de aproximadamente el 1, 0 % en peso de impureza con respecto a clevidipina, o donde la proporciïn entre la clevidipina y H168/79 es igual a, o mayor de, 100 a 1, como se define en la reivindicaciïn 9.

Se desvela adicionalmente un uso de una composiciïn como se describe en el presente documento en un mïtodo para tratar o aliviar una enfermedad o afecciïn en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composiciïn farmacïutica que tiene clevidipina o cualquiera de sus formas salinas farmacïuticamente aceptables como principio activo, donde el nivel de impurezas se reduce o minimiza a no mïs del 0, 2 % en peso de impureza con respecto a clevidipina para cualquiera de Sustancia 23, Sustancia 24 y Sustancia 25, y no mïs del 1, 5 % para H168/79 sobre una base en peso de impureza con respecto a clevidipina. Como se usa en el presente documento, la enfermedad o afecciïn se refiere a cualquier enfermedad o afecciïn que puede tratarse usando un bloqueante selectivo de canales de calcio, tal como clevidipina. Los ejemplos de tal enfermedad o afecciïn incluyen, sin limitaciïn, hipertensiïn, tal como hipertensiïn primaria, hipertensiïn secundaria, hipertensiïn aguda, hipertensiïn crïnica, presiïn sanguïnea elevada, dolor de pecho (angina) , migraïas, complicaciones de aneurisma cerebral, latidos irregulares (arritmia) y enfermedad de Raynaud.

Un aspecto adicional de la invenciïn se refiere al uso de una composiciïn como se describe en el presente documento para tratar o prevenir la hipertensiïn, como se define en la reivindicaciïn 7.

Descripciïn de las figuras El entendimiento de la presente invenciïn se facilitarï teniendo en consideraciïn la siguiente descripciïn detallada de las realizaciones de la presente invenciïn tomada junto con el dibujo adjunto, en el que los nïmeros se refieren a partes similares y donde:

La Figura 1 ilustra una ruta de degradaciïn propuesta de clevidipina.

Descripciïn detallada de las realizaciones preferidas Se debe entender que las figuras y descripciones de la presente invenciïn se han simplificado para ilustrar elementos que son relevantes para un claro entendimiento de la presente invenciïn, mientras que se eliminan, con el propïsito de claridad, muchos otros elementos encontrados en composiciones farmacïuticas y mïtodos de estabilizaciïn tïpicos. Los expertos en la materia reconocerïn que otros elementos y/o etapas son deseables y/o necesarios para implementar la presente invenciïn. Sin embargo, ya que tales elementos y etapas son bien conocidos en la tïcnica, y ya que no facilitan un mejor entendimiento de la presente invenciïn, no se proporciona en el presente documento una discusiïn de tales elementos y etapas. La divulgaciïn del presente documento estï... [Seguir leyendo]

1. Una composiciïn farmacïutica que comprende clevidipina o cualquiera de sus sales farmacïuticamente aceptables como principio activo y un degradante que tiene la siguiente fïrmula:

en la que la cantidad de degradante es aproximadamente igual a, o menor de, aproximadamente el 1, 5 % en peso sobre una base en peso y en la que la composiciïn farmacïutica se prepara como una emulsiïn de aceite en agua 10 que tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, 8.

2. Una composiciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en la que el nivel de degradante H168/79 en la composiciïn es aproximadamente igual a, o menor de, aproximadamente el 1, 5 % cuando la composiciïn se almacena a una temperatura eficaz.

3. Una composiciïn farmacïutica que comprende clevidipina o cualquiera de sus sales farmacïuticamente aceptables como principio activo, preparada por un proceso que comprende:

calentar un aceite a entre aproximadamente 70 ïC y aproximadamente 82 ïC;

aïadir clevidipina al aceite calentado y calentar la mezcla a entre aproximadamente 78 ïC y 82 ïC; aïadir a la mezcla fosfolïpidos de yema de huevo; y aïadir una fase acuosa; en la que la fase acuosa consiste esencialmente en glicerina y el pH se ajusta a entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8, 8; y

en la que la cantidad de degradante con la fïrmula de:

es aproximadamente igual a, o menor de, aproximadamente el 1, 5 %. 30

4. La composiciïn de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de degradante H168/79 es aproximadamente igual a, o menor de, aproximadamente el 1, 0 %.

5. La composiciïn de la reivindicaciïn 4, en la que la cantidad de degradante H168/79 es aproximadamente igual a, 35 o menor de, aproximadamente el 0, 5 %.

6. Las composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en las que la composiciïn comprende adicionalmente un nivel reducido de uno o mïs degradantes seleccionados de un grupo que consiste en:

y

en las que las composiciones contienen igual al, o no mïs del, 0, 2 % de cada impureza sobre una base de peso de impureza con respecto a peso de clevidipina.

7. Una composiciïn de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento o la prevenciïn de hipertensiïn.

8. Un mïtodo de reducciïn de impurezas en una composiciïn de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 y las reivindicaciones 4 a 6 como dependientes de la reivindicaciïn 1, que comprende:

calentar un aceite a entre aproximadamente 70 ïC y aproximadamente 82 ïC; aïadir clevidipina al aceite calentado y calentar la mezcla a entre aproximadamente 78 ïC y aproximadamente 82 ïC; aïadir a la mezcla fosfolïpidos de yema de huevo; y

aïadir una fase acuosa; en la que el pH se ajusta a entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8, 8; homogeneizar la emulsiïn; y en la que la cantidad de degradante con la fïrmula de:

es aproximadamente igual a, o menor de, aproximadamente el 1, 5 %.

9. El mïtodo de la reivindicaciïn 8, en el que la cantidad de degradante H168/79 es aproximadamente igual a, o 30 menor de, aproximadamente el 1, 0 %.

10. El mïtodo de la reivindicaciïn 9, en el que la cantidad de degradante H168/79 es aproximadamente igual a, o menor de, aproximadamente el 0, 5 %.

11. Un mïtodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la fase acuosa consiste esencialmente en glicerina.

12. Un mïtodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la mezcla se homogeneiza a aproximadamente 25 ïC, preferentemente a aproximadamente 15 ïC, mïs preferentemente a aproximadamente 10 ïC e incluso mïs preferentemente a aproximadamente 5 ïC.