Uso de derivados de sulfamidas heterocíclicos benzo-condensados para el tratamiento del abuso y adicción de sustancias.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el tratamiento del abuso y / o adicción de sustancias,

donde

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;**Fórmula**

se selecciona del grupo constituido por**Fórmula**

donde b es un número entero de 0 a 4; y donde c es un número entero de 0 a 2;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo inferior y nitro;

donde "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1 - 4 átomos de carbono, siempre que **Fórmula**

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige a derivados de sulfamida heterocíclica benzo - fusionada para su uso en el tratamiento del abuso y adicción de sustancias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El abuso del alcohol, caracterizado normalmente como un patrón desadaptativo de consumo de alcohol que conlleva un deterioro o malestar clínicamente significativo, es un grave problema médico y social. Se ha sugerido que los agentes que producen una disminución selectiva en el consumo de alcohol en animales, sin que produzcan una disminución paralela en la Ingesta de agua o alimentos, probablemente sean clínicamente eficaces en el tratamiento del alcoholismo humano (Myers 1994). La daldzina, el ingrediente activo de la hierba china Radlx pureariea (RP), utilizada como tratamiento tradicional para la "adicción al alcohol" en China, cumple con el requisito: disminuye el consumo de alcohol en el hámster dorado sin producir una disminución en la Ingesta de agua o alimentos (Keung and Vallee 1993). Por el contrario, se ha demostrado que algunos fármacos, incluyendo el agonista serotoninérgico específico (por ejemplo, sertrallna) y antagonistas de opiáceos (por ejemplo, naloxona y naltrexona), que inhiben el consumo de alcohol en animales también han disminuido el consumo de agua o alimentos al mismo tiempo (Myers 1994). Sin embargo, a pesar de que se han propuesto los antlpsicóticos atípleos como posibles tratamientos para el abuso de sustancias, existen tratamientos que pueden experimentar un metabolismo hepático sustancial en pacientes que abusan de las sustancias. La población de pacientes con Insuficiencia hepática es bastante alta. Por consiguiente, sería ventajoso tratar a los pacientes que abusan de las sustancias con un antipsicótico atípico que no se metabollza de manera significativa en el hígado.

Ragamuran, J. et al. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 25, 39 (8), 736 - 737 describe los efectos del topiramato en la dependencia del alcohol.

Johnson, B. A. Alcohol Clin Exp Res, 24, 28 (8), 1137 - 1144 describe un resumen del progreso en el desarrollo del topiramato para el tratamiento de la dependencia del alcohol.

Scozzafava, A. et al. Expert Opinión on Therapeutic Patents, 24, 14 (5), 667 - 72 describe la modulación de la actividad de la anhidrasa carbónica y sus aplicaciones en terapia.

Sigue habiendo una necesidad de proporcionar un tratamiento eficaz para el abuso y / o adicción de sustancias, más abuso de y / o adicción en particular al alcohol, cocaína, heroína, metanfetamina, ketamina, éxtasis, nicotina, oxicontina / oxicodona, codeína, morfina, y similares.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I)

una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el tratamiento del abuso y / o adicción de sustancias donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

,4

se selecciona del grupo que consiste en

en las que b es un número entero de a 4; y en las que c es un número entero de a 2;

cada R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; a condición de que que cuando

es

entonces a es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se dirige además a un compuesto de fórmula (II) o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento del abuso y adicción de sustancias.

Un ejemplo de la invención es el tratamiento para el abuso y / o adicción de alcohol que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente.

Además, otro ejemplo de la invención es el tratamiento para el abuso de y / o adicción a una sustancia de abuso seleccionada del grupo formado por alcohol, heroína, metanfetamina, ketamina, éxtasis, nicotina, oxicontina / oxicodona, codeina, morfina, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente.

Se describe en la presente un método para el tratamiento de abuso y / o adicción de sustancias que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una coterapia con una cantidad terapéuticamente eficaz con al menos un agente antiadictivo y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) tal y como se describe en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I)

o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el tratamiento del abuso y / o adicción de sustancias

donde

a, R1, R2 y R4 son tal y como se definen en la presente.

Se describen también métodos para el tratamiento del abuso y / o adicción de sustancias que comprenden coterapia con una cantidad terapéuticamente eficaz con al menos un agente antiadictivo y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) tal y como se describe aquí.

Tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "sustancia" cuando hace referencia a sustancias de abuso y / o adicción incluirá cualquier sustancia legal o ilegal a la que un sujeto o paciente puede desarrollar una adicción. Las clases de drogas que pueden ser objeto de abuso incluyen estimulantes, alucinógenos, barbitúricos, opiáceos naturales y sintéticos, y benzoadicepinas. Ejemplos adecuados incluyen alcohol, heroína, metanfetamina, ketamina, éxtasis, nicotina, oxicontina / oxicodona, codeina, y morfina.

Tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "agente antiadictivo" se referirá a cualquier agente farmacéutico útil en el tratamiento de abuso y / o adicción de sustancias. Más particularmente, los "agentes antiadictivos" incluyen drogas de sustitución, drogas de reemplazo (por ejemplo, metadona por heroína), drogas que bloquean el craving, drogas que bloquean o mitigan los síntomas de abstinencia, drogas que bloquean las sensaciones de placer del abuso de sustancias, y similares. Ejemplos adecuados incluyen naltrexona (incluyendo vivtrex), nalmefeno, antabuse, acamprosato y paliperidona. Preferiblemente, cuando la sustancia de adicción es alcohol, el agente antiadictivo utilizado en los métodos de coterapia descritos en la presente es naltrexona.

El término "sujeto" como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en el presente documento, quiere decir que la cantidad de compuesto activo o de agente farmacéutico que facilita la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo examinado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro trabajador clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

,4

*

En el que la presente Invención se destina a co-terapla o terapia de combinación, que comprende administración uno o más compuesto(s) de fórmula (I) o fórmula (II) y uno o más antipsicóticos o antidepresivos, "cantidad terapéuticamente efectiva" significará que la combinación de agentes tomados conjuntamente facilita la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de co-terapia que comprende administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y al menos un antidepresivo y/o al menos un antipsicótico sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) y la cantidad del antidepresivo y/o antipsicótico que cuando se toman conjuntamente o secuencialmente tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo. Adicionalmente, se reconocerá por alguien experto en la técnica que en el caso de co- terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y/o la cantidad del antidepresivo y/o antipsicótico individualmente puede o no puede ser terapéuticamente efectiva.

Como se usa en el presente documento, los términos "co-terapia" y "terapia de combinación" significarán tratamiento de un sujeto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

(CH2)s

R4 O r1 ! II /

-NS14

l V

o)

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el tratamiento del abuso y / o adicción de sustancias, donde

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior;

R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo constituido por

y

y

donde b es un número entero de a 4; y donde c es un número entero de a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo inferior y nitro; donde "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1 - 4 átomos de carbono, siempre que

sea

entonces a es 1.

2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso como en la Reivindicación 1, donde

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo constituido por

donde b es un número entero de a 2; y donde c es un número entero de a 1;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo inferior y nitro;

donde "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1 - 4 átomos de carbono,

siempre que

sea

entonces a es 1.

3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso como en la Reivindicación 2, donde

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo constituido por

y

donde b es un número entero de a 2; y donde c es ;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo inferior y nitro; donde "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1 - 4 átomos de carbono, siempre que

entonces a es 1.

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso como en la Reivindicación 3, donde

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y metilo; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo constituido por 2 - (2,3 dihidro - benzo[1,4]dioxinil), 2 - (benzo [1,3] dioxolil), 2 - (3,4 -dihidro - 2H - benzo [1,4]dioxepinil), 2 - (2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (6 - cloro - 2,3 - dihidro -benzo [1,4] dioxinil), 2 - (6 - fluoro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (cromanil), 2 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidro-benzo [1,4] dioxinil), 2 - (7 - cloro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (6 - cloro - benzo [1,3] dioxolil), 2 - (7 - nitro - 2,3 -dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (7 - metil - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (5 - cloro - 2,3 - dihidro -benzo [1,4] dioxinil), 2 - (6 - bromo - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (6,7 - dicloro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (8 - cloro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (2,3 - dihidro - nafto [2,3 - b] [1,4] dioxinil) y 2 - (4 -metil - benzo [1,3] dioxolil); donde "alquilo inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1 - 4 átomos de carbono, siempre que

sea 2 - (3,4 dihidro - 2H benzo [1,4] dioxepinil), entonces a es 1.

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso como en la Reivindicación 4, donde

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y metil; R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y metil; a es un número entero de 1 a 2;

se selecciona del grupo constituido por 2 - (benzo [1,3] dioxolil), 2 - (2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (2,3 -dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (6 - cloro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (7 - cloro - 2,3 - dihidro -benzo [1,4] dioxinil), 2 - (7 - metil - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil), 2 - (6 - bromo - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil) y 2 - (6,7 - dicloro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4]dioxinil).

6. El compuesto para el uso de la Reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo constituido por (2S) - (-) - N - (6 - cloro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxina - 2 - ilmetil) - sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por (2S) - (-) - N - (6 - cloro - 2,3 - dihidro - benzo [1,4] dioxina - 2 - Ilmetil) - sulfamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento del abuso o adicción de sustancias.

8. Un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente sustancias.

aceptable de la misma para

su uso en el tratamiento

del abuso o adicción de

9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1, 7 y 8, donde la sustancia de abuso o adicción se selecciona del grupo constituido por alcohol, cocaína, heroína, metanfetamina, ketamina, éxtasis, nicotina, oxicontina / oxicodona, codeína, y morfina.

1. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1, 7 y 8, donde la sustancia de abuso o adicción se selecciona del grupo constituido por alcohol, cocaína, heroína, metanfetamina, y nicotina.

11. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1, 7 y 8, donde la sustancia de abuso o adicción es alcohol o nicotina.

12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso de cualquiera de las Reivindicaciones 1,7 y 8, donde la sustancia de abuso o adicción es alcohol.