Tratamiento de distrofia muscular de Duchenne.

Compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso en el tratamiento o la profilaxis de distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular de Becker,

en la que

X es O;

Y es N;

R9 es -L-R3;

L es (i) un enlace sencillo; o (ii) un grupo ligador seleccionado de: (a) -O-, -S- y -(CO)nNR18-; (b) alquileno, alquenileno y alquinileno, cada uno de los cuales está interrumpido opcionalmente por uno o más de -O-, -S- o -NR18-, o uno o más de enlace C-C sencillo, doble o triple; y (c) un enlace -N-N- sencillo o doble; en el que n es un número entero de desde 0 hasta 2; y R18 es hidrógeno, alquilo o C(O)R16;

R3 es alquilo, alcoxilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres R2, que pueden ser iguales o diferentes;

cada aparición de R2 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alcoxilo, arilo opcionalmente sustituido, tioarilo opcionalmente sustituido o ariloxilo opcionalmente sustituido; alcoxilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituido; hidroxilo; arilo opcionalmente sustituido; tioalquilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituido; tioarilo en el que el arilo está opcionalmente sustituido; halógeno; NO2; CN; OC(≥W)NR10R11; NR10R11; SO2R12; NR13SO2R14; C(≥W)R16; NR15C(≥W)R17; o P(≥O)OR40R41;

W es O, S o NR20;

A1, A2, A3 y A4, que pueden ser iguales o diferentes, son N o CR1, en los que todos de A1-A4 son CR1, o uno de A1-A4 es nitrógeno;

cada aparición de R1 es independientemente (i) hidrógeno; o (ii) R2; en la que al menos una aparición de R1 es NR15C(≥W)R17; NHCONHR15', en los que R15' es fenilo, alquilo C1-C6 o CO-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; NHSO2-(alquilo C1-C6); NHSO2-fenilo; SO2-(alquilo C1-C6); o P(≥O)OR40R41;

cuando en una pareja adyacente de A1-A4 cada uno representa CR1, los átomos de carbono adyacentes junto con sus sustituyentes R1 forman opcionalmente un anillo B;

R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; o R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo;

R12 es (a) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; o (b) NR10R11;

R13, R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

R16 es (a) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; o (b) hidroxilo, alcoxilo o NR10R11;

R17 es (a) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; (b) NR10R11; (c) NR10'R11', en los que R10' y R11' son cada uno independientemente hidrógeno, CO-alquilo o CO-arilo opcionalmente sustituido; o (d) alquilo sustituido con uno o más de halógeno, alcoxilo, arilo opcionalmente sustituido o NR10R11;

Tratamiento de distrofia muscular de Duchenne

La presente invención se refiere al tratamiento de distrofia muscular de Duchenne.

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad neuromuscular genética común asociada con el deterioro progresivo de la función muscular, descrita por primera vez hace unos 15 años por el neurólogo francés, Duchenne de Boulogne, por quien se nombra la enfermedad. La DMD se ha caracterizado por un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que afecta a 1 de cada 3.5 varones provocado por mutaciones en el gen de distrofina. El gen es el más grande en el genoma humano, abarcando 2,6 millones de pares de bases de ADN y conteniendo 79 exones. Aproximadamente el 6% de las mutaciones de distrofina son inserciones o deleciones grandes que conducen a errores de desplazamiento del marco de lectura en el sentido de 3, mientras que aproximadamente el 4% son mutaciones puntuales o pequeñas redisposiciones de desplazamiento del marco de lectura. La gran mayoría de pacientes con DMD carecen de la proteína distrofina. La distrofia muscular de Becker es una forma mucho más leve de DMD provocada por una reducción en la cantidad, o alteración en el tamaño, de la proteína distrofina. La alta incidencia de DMD (1 de cada 1. espermatozoides u óvulos) significa que el examen genético nunca eliminará la enfermedad, de manera que una terapia eficaz es altamente deseable.

Existen varios modelos animales naturales y modificados por ingeniería genética de DMD, y proporcionan un pilar para estudios preclínicos (Allamand, V. y Campbell, K. P. Animal models for muscular dystrophy: valuable tools for the development of therapies. Hum. Mol. Genet. 9, 2459-2467 (2)). Aunque los modelos de ratón, gato y perro tienen todos mutaciones en el gen DMD y presentan una distrofinopatía bioquímica similar a la observada en seres humanos, muestran una variación sorprendente y considerable en cuanto a su fenotipo. Al igual que los seres humanos, los modelos caninos (distrofia muscular de golden retriever y pointer alemán de pelo corto) tienen un fenotipo grave; estos perros mueren normalmente por insuficiencia cardiaca. Los perros ofrecen la mejor fenocopia para la enfermedad humana y se consideran un buen punto de referencia para estudios preclínicos. Desafortunadamente, la cría de estos animales es cara y difícil y el transcurso de tiempo clínico puede ser variable entre camadas.

El ratón mdx es el modelo más ampliamente usado debido a su disponibilidad, corto tiempo de gestación, tiempo hasta la madurez y coste relativamente bajo (Bulfield, G., Siller, W. G., Wight, P. A. y Moore, K. J. X chromosome- linked muscular dystrophy (mdx) in the mouse. Proc. Nati Acad. Sci. USA 81, 1189-1192 (1984)).

Desde el descubrimiento del gen de DMD hace aproximadamente 2 años, se han logrado grados variables de éxito en el tratamiento de DMD en estudios preclínicos con animales, algunos de los cuales están continuándose en seres humanos. Las estrategias terapéuticas actuales pueden dividirse ampliamente en tres grupos: en primer lugar, enfoques de terapia génica; en segundo lugar, terapia celular; y por último, terapia farmacológica. Las terapias basadas en genes y células ofrecen la ventaja fundamental de obviar la necesidad de corregir por separado patología/defectos secundarios (por ejemplo, contracturas), especialmente si se inicia de manera temprana en el transcurso de la enfermedad. Desafortunadamente, estos enfoques se enfrentan a varios obstáculos técnicos. Se han notificado respuestas inmunológicas contra vectores virales, mioblastos y distrofina recién sintetizada, además de toxicidad, falta de expresión estable y dificultad en la administración.

Los enfoques farmacológicos para el tratamiento de distrofia muscular difieren de enfoques basados en genes y células en que no están diseñados para administrar el gen y/o la proteína que falta. En general, las estrategias farmacológicas usan fármacos/moléculas en un intento de mejorar el fenotipo por medios tales como disminuir la inflamación, mejorar la homeostasis del calcio y aumentar la proliferación o el compromiso de progenitores musculares. Estas estrategias ofrecen la ventaja de que son muy fáciles de administrar por vía sistémica y pueden evitar muchos de los problemas inmunológicos y/o de toxicidad que se relacionan con vectores y terapias basadas en células. Aunque las investigaciones con corticosteroides y cromoglicato de sodio, para reducir la inflamación, dantroleno para mantener la homeostasis del calcio y clenbuterol para aumentar la fuerza muscular, han producido resultados prometedores, no se ha mostrado aún que ninguna de estas posibles terapias sea eficaz en el tratamiento de DMD.

Un enfoque farmacológico alternativo es la terapia de regulación por incremento. La terapia de regulación por incremento se basa en aumentar la expresión de genes alternativos para reemplazar un gen defectuoso y es particularmente beneficiosa cuando se monta una respuesta inmunitaria contra una proteína ausente previamente. Se ha propuesto la regulación por incremento de utrofina, un parálogo autosómico de distrofina, como una posible terapia para DMD (Perkins y Davies, Neuromuscul Disord, S1: S78-S89 (22), Khurana y Davies, Nat Rev Drug Discov 2:379-39 (23)). Cuando se sobreexpresa utrofina en ratones mdx transgénicos, se localiza en el sarcolema de células musculares y restaura los componentes del complejo de proteínas asociadas a distrofina (DAPC), lo que previene el desarrollo distrófico y a su vez conduce a una mejora funcional del músculo esquelético. Se ha mostrado que la administración adenoviral de utrofina en el perro previene la patología. El comienzo del aumento de expresión de utrofina poco tiempo después del nacimiento en el modelo de ratón puede ser eficaz y no se observa toxicidad cuando se expresa la utrofina de manera ubicua, lo que es prometedor para el traslado de esta

terapia a seres humanos. La regulación por incremento de utrofina endógena hasta niveles suficientes para disminuir la patología podría lograrse mediante la administración de compuestos pequeños que pueden difundirse.

Ahora se ha encontrado un grupo de compuestos que regulan por incremento utrofina endógena en exámenes predictivos y, por tanto, pueden ser útil en el tratamiento de DMD.

El documento US 6 372 736 da a conocer compuestos para la inhibición de enzimas rotamasa, en particular FKBP- 12 y FKBP-52. Los compuestos moderan la regeneración y excrecencia neuronales y pueden usarse para tratar trastornos neurológicos que surgen de enfermedades neurodegenerativas u otros trastornos que implican daño nervioso.

El documento US 2526793 da a conocer compuestos para prevenir o tratar trastornos metabólicos y/o trastornos de la alimentación, particularmente obesidad, bulimia, anorexia, hiperfagia y diabetes usando estos compuestos.

El documento WO 27/19344 da a conocer compuestos moduladores de sirtuina para aumentar el tiempo de vida de una célula, y tratar y/o prevenir una amplia variedad de enfermedades y trastornos incluyendo enfermedades o trastornos relacionados con envejecimiento o estrés, diabetes, obesidad, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad cardiovascular, trastornos de la coagulación sanguínea, inflamación, cáncer y/o sofocos así como enfermedades o trastornos que se beneficiarían del aumento de la actividad mitocondrial.

El documento WO 26/4453 da a conocer compuestos para tratar o prevenir enfermedades asociadas con mutaciones sin sentido en un ARNm administrando los compuestos o composiciones de la presente invención.

El documento WO 99/16761 da a conocer derivados heterocíclicos oxigénicos que son útiles como inhibidores de cisterna proteasa.

Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular de Becker,

L es (i) un enlace sencillo; o (ii) un grupo ligador seleccionado de: (a) -O-, -S- y -(CO)nNRi8-; (b) alquileno, alquenileno y alquinileno, cada uno de los cuales puede estar interrumpido opcionalmente por uno o más de -O-, -S- o -NRis-, o uno o más de enlace C-C sencillo, doble o triple; y (c) un enlace -N-N- sencillo o doble; en el que n es un número entero de desde hasta 2; y Ría es hidrógeno, alquilo o C()Ri6;

R3 es alquilo, alcoxilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres R2, que pueden ser iguales o diferentes;

cada aparición de R2 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alcoxilo, arilo opcionalmente sustituido, tioarilo opcionalmente sustituido o ariloxilo opcionalmente sustituido;... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular de Becker,

en la que X es O;

Y es N;

Rg es -L-R3;

L es (i) un enlace sencillo; o (ii) un grupo ligador seleccionado de: (a) -O-, -S- y -(CO)nNRi8-; (b) alquileno, alquenileno y alquinileno, cada uno de los cuales está interrumpido opcionalmente por uno o más de -O-, -S- o -NR18-, o uno o más de enlace C-C sencillo, doble o triple; y (c) un enlace -N-N- sencillo o doble; en el que n es un número entero de desde hasta 2; y Ría es hidrógeno, alquilo o C()Ri6;

R3 es alquilo, alcoxilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres R2, que pueden ser ¡guales o diferentes;

cada aparición de R2 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alcoxilo, arilo opcionalmente sustituido, tioarilo opcionalmente sustituido o ariloxilo opcionalmente sustituido; alcoxilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituido; hidroxilo; arilo opcionalmente sustituido; tioalquilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituido; tioarilo en el que el arilo está opcionalmente sustituido; halógeno; N2; CN; OC(=W)NRioRn; NR1R11; SO2R12; NR13SO2R14; C(=W)Ri6; NRi5C(=W)Ri7; o P(=O)OR4R4i;

W es O, S o NR2;

Ai, A2, A3 y A4, que pueden ser iguales o diferentes, son N o CR1, en los que todos de A1-A4 son CR1, o uno de A1-A4 es nitrógeno;

cada aparición de R1 es independientemente (i) hidrógeno; o (ii) R2; en la que al menos una aparición de R1 es NRi5C(=W)Ri7; NHCONHR15, en los que R15 es fenilo, alquilo Ci-C6 o CO-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; NHS2-(alquilo C1-C6); NHSCVfenilo; SC>2-(alquilo C1-C6); o P(=)OR4oR4i;

cuando en una pareja adyacente de A1-A4 cada uno representa CR1, los átomos de carbono adyacentes junto con sus sustituyeles R1 forman opcionalmente un anillo B;

R1 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; o R1 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo;

R12 es (a) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo

opcionalmente sustituido; o (b) NR1R11;

R13, Ru y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

R16 es (a) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo

opcionalmente sustituido; o (b) hidroxilo, alcoxilo o NR1R11;

R17 es (a) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo

opcionalmente sustituido; (b) NR1R11; (c) NRio'Rn', en los que R1 y R11 son cada uno

independientemente hidrógeno, CO-alquilo o CO-arilo opcionalmente sustituido; o (d) alquilo sustituido con uno o más de halógeno, alcoxilo, arilo opcionalmente sustituido o NR1R11;

R4 y R41 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido con arilo, alcoxilo opcionalmente sustituido con arilo, arilo, CN, alcoxilo opcionalmente sustituido, ariloxilo opcionalmente sustituido, alcanoílo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, N2 o NR3R31; en el que R3 y R31 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o (ii) uno de R3 y R31 es alcanoílo opcionalmente sustituido o aroílo opcionalmente sustituido;

cuando cualquiera de los sustituyentes representa arilo, el arilo es un hidrocarburo aromático o un heterociclo aromático de 5 a 1 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N; y

cuando cualquiera de los sustituyentes representa alquilo, el alquilo es un cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado.

2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que cuando cualquiera de los sustituyentes representa alquilo, el alquilo está saturado y tiene desde 1 hasta 1 átomos de carbono.

3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que cuando cualquiera de los sustituyentes representa arilo, el arilo es (i) fenilo o naftaleno; o (ii) furano, tiofeno, pirrol o piridina.

4. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el anillo B es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 1 miembros saturado o insaturado; o en el que el anillo B es un anillo de benceno.

5. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que al menos un R1 es NRi5C(=)Ri7; o en el que al menos un R1 es NHC()Ri7, en el que R17 es (a) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con fenilo o alcoxilo CrC6; haloalquilo C1-C6; o perfluoroalquilo C1-C6; (b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, amino, (alquil CrC6)amino, di(alquil Ci-Ce)amino o fenilo; (c) CH=CH-fenilo; o (d) naftilo, piridinilo, tienilo o furanilo.

6. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que uno o ambos de R1 y R2 es distinto de -COOH.

7. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que al menos uno de R1 es NHCONHRi5, en el que R15' es fenilo, alquilo CrC6 o CO-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

8. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que al menos uno de R1 es NHS2-(alquilo CrC6) o NHS2-fenilo.

9. Compuestos para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en los que al menos uno de R1 es S2-(alquilo Ci-Ce).

1. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R3 es arilo opcionalmente sustituido con de uno a tres R2, que pueden ser iguales o diferentes; o en el que R3 es un sistema mono o bicíclico aromático de 5-1 miembros.

11. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el sistema aromático es un hidrocarburo; o en el que el sistema aromático es benceno o naftaleno; o en el que el sistema aromático es un sistema heterocíclico que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S; o en el que el sistema aromático es tiofeno, furano, piridina o pirrol.

12. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que cada aparición de R2 es independientemente

alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con tienilo o fenoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno;

alcoxilo C1-C6;

fenilo;

tioalquilo C1-C6;

tienilo, opcionalmente sustituido con halógeno;

N2;

CN;

NR1R11, en el que R1 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo CrC6, o R1 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S;

halógeno;

SO2R12, en el que R12 es un anillo de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; o

NHCOR17, en el que R17 es:

alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con (i) fenilo; (ii) halógeno; (iii) fenilo opcionalmente sustituido con alcoxilo C1-C6, carboxilo o halógeno; o (iv) heterociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros; o

fenilo o heterociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxilo C1-C6, carboxilo o SO2NRiRn.

13. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que NR1R11 es A/-pirrol, /V-piperidina, A/'-alquil(Ci-C6)- A/-piperazina o /V-morfolina.

14. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que L es un enlace.

15. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que uno de A1-A4 es nitrógeno.

16. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que todos de A1-A4 son CR1.

17. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, seleccionado de la siguiente tabla:

18. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular de Becker,

en la que X es O;

Y es N;

Rg es -L-R3;

L es (i) un enlace sencillo; o (ii) un grupo ligador seleccionado de: (a) -O-, -S- y -(CO)nNRis-; (b) alquileno, alquenileno y alquinileno, cada uno de los cuales está interrumpido opcionalmente por uno o más de -O-, -S- o -NR18-, o uno o más de enlace C-C sencillo, doble o triple; y (c) un enlace -N-N- sencillo o doble; en el que n es un número entero de desde hasta 2; y Ris es hidrógeno, alquilo o C()Ri6;

R3 es alquilo, alcoxilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres R2, que pueden ser iguales o diferentes;

cada aparición de R2 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alcoxilo, arilo opcionalmente sustituido, tioarilo opcionalmente sustituido o ariloxilo opcionalmente sustituido; alcoxilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituido; hidroxilo; arilo opcionalmente sustituido; tioalquilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo opcionalmente sustituido; tioarilo en el que el arilo está opcionalmente sustituido; halógeno; N2; CN; OC(=W)NRioRn; NR1R11; SO2R12; NR13SO2R14; C(=W)Ri6; NRi5C(=W)Ri7; o P(=O)OR4R4i;

W es O, S o NR2;

Ai, A2, A3 y A4, que pueden ser iguales o diferentes, representan N o CR1, en los que todos de A1-A4 son CR1, o uno de ArA4 es nitrógeno;

cada aparición de R1 es independientemente (i) hidrógeno; o (ii) R2; en la que al menos una aparición de R1 es NRi5C(=W)Ri7; NHCONHR15, en los que R15 es fenilo, alquilo Ci-C6 o CO-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno; NHS2-(alquilo C1-C6); NHS2-fen¡lo; S2-(alquilo C1-C6); o P(=)OR4oR4i; cuando en una pareja adyacente de Ái-Á4 cada uno representa CR1, los átomos de carbono adyacentes junto con sus sustituyeles R1 forman opcionalmente un anillo B;

R1 y Rn son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido; o R1 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo;

R12 es (a) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo

opcionalmente sustituido; o (b) NR1R11,

R13, Rm y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

R16 es (a) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo

opcionalmente sustituido; o (b) hidroxilo, alcoxilo o NR1R11;

R17 es (a) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo

opcionalmente sustituido; (b) NR1R11; (c) NR1Ri 1 , en los que R1 y R11' son cada uno

independientemente hidrógeno, CO-alquilo o CO-arilo opcionalmente sustituido; o (d) alquilo sustituido con uno o más de halógeno, alcoxilo, arilo opcionalmente sustituido o NR1R11;

R4o y R4i son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido;

R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido con arilo, alcoxilo opcionalmente sustituido con arilo, arilo, CN, alcoxilo opcionalmente sustituido, ariloxilo opcionalmente sustituido, alcanoílo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, N2 o NR3R31; en el que R3 y R31 son cada uno independientemente (i) hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o (ii) uno de R3 y R31 es alcanoílo opcionalmente sustituido o aroílo opcionalmente sustituido;

cuando cualquiera de los sustituyentes representa arilo, el arilo es un hidrocarburo aromático o un heterociclo aromático de 5 a 1 miembros que tiene de 1a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N; y

cuando cualquiera de los sustituyentes representa alquilo, el alquilo es un cicloalquilo o alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado.

19. Compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen- 2-il)benzo[d]oxazol.

2. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable sal del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

21. Compuesto según la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular de Becker.