Tetrahidropiran espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas, su preparación y su uso terapéutico.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que

m es 1 ó 2;

n es 1 ó 2;

p es 1 ó 2;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, CF3, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; y

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o CF3; o

una sal del mismo o un enantiómero o diastereómero del mismo.

Tetrahidropiran espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas, su preparación y su uso terapéutico ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención

La presente invención se refiere a una serie de derivados de tetrahidropiran espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidos. Los compuestos de esta invención son moduladores de los receptores H3 y, por lo tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevención de una diversidad de enfermedades moduladas por los receptores H3, incluyendo enfermedades asociadas con el sistema nervioso central. Además, la presente invención también se refiere a métodos para la preparación de tetrahidropiran espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas, y a intermedios para ello.

Descripción de la técnica

La histamina es una molécula mensajera ubicua liberada por los mastocitos, células de tipo enterocromafina y las neuronas. Las acciones fisiológicas de la histamina están mediadas por cuatro receptores definidos farmacológicamente (H1, H2, H3 y H4). Todos los receptores de histamina presentan siete dominios transmembrana y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR).

El receptor H1 fue el primer miembro de la familia de receptores de histamina en definirse farmacológicamente, con el desarrollo de antihistamínicos clásicos (antagonistas), tales como difenhidramina y fexofenadina. Si bien el antagonismo del receptor H1 del sistema inmunitario se usa comúnmente para el tratamiento de reacciones alérgicas, el receptor H1 también se expresa en diversos tejidos periféricos y en el sistema nervioso central (SNC). En el cerebro, el receptor H1 está implicado en el control de la vigilia, el estado de ánimo, el apetito y la secreción hormonal.

El receptor H2 también se expresa en el SNC, donde puede modular varios procesos, incluyendo las funciones cognitivas. No obstante, los antagonistas del receptor H2 se han desarrollado principalmente para mejorar úlceras gástricas, inhibiendo la secreción de ácido gástrico mediada por histamina por las células parietales. Los antagonistas clásicos de H2 incluyen cimetidina, ranitidina y famotidina.

Debe observarse también que la función del receptor H4 sigue estando mal definida, pero puede implicar la regulación inmunitaria y los procesos inflamatorios.

Por otra parte, los receptores H3 también han sido farmacológicamente identificados en el SNC, corazón, pulmones y estómago. El receptor H3 difiere significativamente de otros receptores de histamina, presentando una baja homología de secuencia (H1: 3%, H2: 28%, H4: 51%). El receptor H3 es un autorreceptor presináptico en las neuronas histaminérgicas del cerebro y un heterorreceptor presináptico en las neuronas que no contienen histamina en ambos sistemas nerviosos central y periférico. Además de la histamina, el receptor H3 también modula la liberación y/o síntesis de otros neurotransmisores, incluyendo acetilcolina, dopamina, norepinefrina y serotonina. Cabe destacar que la modulación presináptica de la liberación de histamina por el receptor H3 permite una regulación significativa de los receptores H1 y H2 en el cerebro. Modulando múltiples rutas de señalización de neurotransmisores, el receptor H3 puede contribuir a una diversidad de procesos fisiológicos. En realidad, un amplio número de datos preclínicos indican que el receptor H3 desempeña un papel en las funciones cognitivas, el ciclo sueño-vigilia y la homeostasis de la energía.

Los moduladores de la función de H3 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, tales como deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), demencia de tipo Alzheimer (DAT), esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Parkinson, depresión y epilepsia, trastornos del sueño (narcolepsia e insomnio), trastornos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio), trastornos respiratorios (asma), obesidad y trastornos gastrointestinales. Véanse en general, Hancock. Biochem. Pharmacol. 14 de abril de 26; 71(8): 113-13 y Esbenshade et al. Mol Interv. abril de 26; 6(2): 77-88, 59.

La patente de Estados Unidos N° 7.223.788 da a conocer una serie de compuestos que incluyen bispirrolidinas sustituidas que tienen antagonistas de los receptores de la hormona concentradora de melanina (MCH). No obstante, no se indica que los compuestos dados a conocer en ese documento sean activos en el sitio del receptor H3.

Todas las referencias descritas en la presente memoria se incorporan como referencia en su totalidad.

La técnica anterior asociada con la modulación de los receptores H3 incluye los documentos siguientes:

El documento W24/3725 describe fenilpiperidinas y fenilpirrolidinas como moduladores de los receptores de H3 de histamina.

El documento EP166935 protege derivados de piperidina útiles como antagonistas de los receptores H3 de histamina. Ninguno de ellos divulga compuestos espiro.

El documento W27/133561 menciona derivados sustituidos de azaspiro usados para modular la unión del ligando a los receptores H3 de histamina in vivo o in vitro; sin embargo, estos compuestos tienen una estructura de núcleo diferente de la estructura de núcleo de los compuestos de la presente invención.

El documento US 3256276 hace públicas espiroamidas sustituidas con diferentes sustituciones de las de los compuestos de esta invención y no hay relación con el receptor H3.

Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proveer una serie de tetrahidropiran espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas como ligandos selectivos del receptor H3 para el tratamiento de trastornos del SNC regulados por el receptor H3.

También es un objeto de esta invención proporcionar procesos para la preparación de tetrahidropiran espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas descritas en este documento.

Otros objetivos y un alcance mayor de la aplicación de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmula (I) son útiles como antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3. Por lo tanto, de acuerdo con la práctica de esta invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):

)

en la que

m es 1 ó 2. n es 1 ó 2. p es 1 ó 2.

Ri es hidrógeno, alquilo C1-C4, CF3, alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4.

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o CF3.

Esta invención incluye además diversas sales de los compuestos de fórmula (I), incluyendo diversos enantiómeros o diastereómeros de los compuestos de fórmula (I).

En otros aspectos de esta invención, se proporcionan también diversas composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I), así como también su uso terapéutico para aliviar diversas enfermedades mediadas total y/o parcialmente por los receptores H3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La terminología, tal y como se emplea en la presente memoria, tiene los siguientes significados:

Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo C1.C4" incluye grupos metilo y etilo y grupos propilo y butilo de cadena lineal o ramificada. Son grupos alquilo particulares metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y ferc-butilo. Las expresiones derivadas, tales como "alcoxilo C1-C4", "alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4" o "hidroxialquilo C1-C4" deben interpretarse de acuerdo con lo anterior.

Como se usa en la presente memoria, la expresión "perfluoroalquilo Ci-C6" significa que todos los átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo están reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos ilustrativos incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo y grupos heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo y tridecafluorohexilo de cadena lineal o ramificada. La expresión derivada "perfluoroalcoxilo Ci-C6" debe interpretarse de acuerdo con lo anterior.

"Halógeno" significa cloro, flúor, bromo y yodo.

Como se emplea en esta memoria, "paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como, por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas, y primates tales como los seres humanos.

Como se usa en la presente memoria, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico, que se mezcla con el compuesto de la presente invención, con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación que se pueda administrar al paciente. Un ejemplo de tal vehículo es un aceite farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

)

en la que

m es 1 ó 2; n es 1 ó 2; p es 1 ó 2;

Ri es hidrógeno, alquilo C1-C4, CF3, alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4; y R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C4 o CF3; o una sal del mismo o un enantiómero o diastereómero del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

n, m y p son 1;

R1 es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo o metoximetilo; y R2 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo o CF3.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 2 y m es 1; o

n es 1 y m es 2; p es 1 ó 2;

R1 es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo o metoximetilo; y R2 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo o CF3.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona;

2-[4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[3-fluoro-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrol¡dinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona;

2-{2-metil-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-metil-4-((2R,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[4-(2-etil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-2-fluoro-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-fluoro-4-(2-isopropil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-fluoro-4-(2-propil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-{2-fluoro-4-[4-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-fenil}-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-fluoro-4-((S)-2-metil-[1,4']b¡p¡peridinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-{4-[4-(2-¡sopropil-pirrol¡d¡n-1-¡l)-piperidin-1-il]-fenil}-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-{4-[4-(2-prop¡l-pirrolidin-1-¡l)-p¡peridin-1-il]-fenil}-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[4-(2-metox¡metil-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡nil-1,-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-{4-[4-((S)-2-metil-pirrolid¡n-1-¡l)-piperidin-1-il]-fenil}-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-(2-metil-[1,3']b¡p¡rrol¡dinil-1,-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-esp¡ro[5.5]undecan-1-ona; 2-{4-[4-(2-et¡l-p¡rrolidin-1-il)-p¡per¡din-1-il]-2-trifluorometil-fenil}-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-{4-[4-(2-¡soprop¡l-pirrolid¡n-1-¡l)-piperidin-1-il]-2-trifluorometil-fen¡l}-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[4-(2-propil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-¡l)-2-trifluorometil-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1 -ona; 2-{4-[4-((S)-2-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-p¡perid¡n-1-il]-2-trifluorometil-fen¡l}-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[4-((2S,3lS)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-M)-2-tr¡fluorometil-fenil]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[4-((S)-2-metil-[1,4']bipiperidin¡l-1 '-il)-2-trifluorometil-fenil]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-{2-et¡l-4-[4-(2-propil-pirrolidin-1-M)-piperidin-1 -il]-fenil}-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-{2-et¡l-4-[4-(2-metoximetil-p¡rrolidin-1-il)-piperidin-1 -il]-fenil}-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1 -ona; 2-[2-et¡l-4-((2S,3lS)-2-met¡l-[1,3l]bip¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-met¡l-4-((2R,3lS)-2-met¡l-[1,3l]bip¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-esp¡ro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3R)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1l-¡l)-fen¡l]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-met¡l-4-((2S,3'R)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-(2-met¡l-[1,3l]b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3R)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrolidin¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2S,3'R)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'S)-2-met¡l-[1,3']b¡pirrolid¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2R,3R)-2-metil-[1,3']b¡pirrolid¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2S,3'R)-2-metil-[1,3']b¡pirrolid¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2S,3S)-2-metil-[1,3']b¡pirrolid¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3'S)-2-Met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3R)-2-Metil-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; y 2-[2-fluoro-4-((2S,3'R)-2-Met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; o una sal del mismo o un enantiómero o diastereómero del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3,]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3,]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona;

2-[4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3,]bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[3-fluoro-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-met¡l-4-((2R,3lS)-2-met¡l-[1,3l]bipirrolidinil-1,-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-{2-fluoro-4-[4-((S)-2-met¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-piperidin-1-il]-fenil}-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2S,3lS)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡nil-1,-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((S)-2-met¡l-[1,4']b¡p¡per¡d¡n¡l-1'-¡l)-fenil]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-{4-[4-((S)-2-met¡l-p¡rrolid¡n-1-¡l)-p¡per¡din-1-¡l]-fen¡l}-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[3-fluoro-4-(2-metil-[1,3']bipirrolid¡nil-1 '-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-{4-[4-((S)-2-metil-p¡rrol¡din-1-¡l)-piperidin-1 -il]-2-trifluorometil-fenil)-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1 -ona; 2-[4-((2S,3lS)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il)-2-trifluorometil-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[4-((S)-2-metM-[1,4l]b¡p¡per¡d¡nM-1l-M)-2-tr¡fluoromet¡l-fen¡l]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-et¡l-4-((2S,3lS)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2S,3lS)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-esp¡ro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-met¡l-4-((2R,3lS)-2-met¡l-[1,3l]b¡p¡rrol¡d¡nil-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-esp¡ro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2R,3R)-2-metil-[1,3']bipirroMdinil-1 '-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-met¡l-4-((2S,3lR)-2-met¡l-[1,3l]b¡p¡rrol¡d¡nil-1'-¡l)-fen¡l]-8-oxa-2-aza-esp¡ro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-met¡l-4-((2R,3R)-2-met¡l-[1,3l]bip¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-esp¡ro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-met¡l-4-((2S,3lR)-2-met¡l-[1,3l]bip¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-esp¡ro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'S)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-esp¡ro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2R,3R)-2-metil-[1,3l]b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-esp¡ro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2S,3'R)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2S,3S)-2-met¡l-[1,3']b¡pirrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3lS)-2-Metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-M)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3R)-2-Met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; y 2-[2-fluoro-4-((2S,3lR)-2-Metil-[1,3']bipirrolidin¡l-1 '-M)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; o una sal del mismo o un enantiómero o diastereómero del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

2-[2-met¡l-4-((2S,3'S)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1l-¡l)-fen¡l]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-met¡l-4-((2S,3lS)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona;

2-[4-((2S,3lS)-2-metil-[1,3']b¡pirrolidinil-1 '-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1 -ona;

2-[3-fluoro-4-((2S,3lS)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-met¡l-4-((2R,3lS)-2-metll-[1,3']b¡pirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-fluoro-4-((2S,3lS)-2-met¡l-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[3-fluoro-4-(2-metll-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona;

2-[4-((2S,3lS)-2-met¡l-[1,3,]bipirrolidinil-1'-il)-2-trifluorometil-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-et¡l-4-((2S,3lS)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona;

2-[2-fluoro-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona;

2-[2-metil-4-((2R,3R)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2S,3'R)-2-metil-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-met¡l-4-((2R,3R)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-met¡l-4-((2S,3'R)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2R,3'S)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrolid¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2R,3R)-2-met¡l-[1,3']b¡pirrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2S,3'R)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2S,3S)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3'S)-2-Met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3R)-2-Met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; y 2-[2-fluoro-4-((2S,3'R)-2-Met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; o una sal del mismo o un enantlómero o diastereómero del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

2-[2-met¡l-4-((2S,3'S)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-metil-4-((2S,3'S)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2S,3lS)-2-met¡l-[1,3,]b¡pirrol¡d¡n¡l-1'-¡l)-fen¡l]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2S,3'S)-2-met¡l-[1,3']b¡p¡rrol¡d¡n¡l-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-etil-4-((2S, 3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1 -ona; 2-[4-((2R,3R)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1 -ona; 2-[4-((2S,3'R)-2-metil-[1,3']bip¡rrolidinil-1 '-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1 -ona; 2-[4-((2S,3S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1 -ona; 2-[2-fluoro-4-((2R,3R)-2-Metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1 -ona; y 2-[2-fluoro-4-((2S,3lR)-2-Metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; o una sal del mismo o un enantiómero o diastereómero del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

2-[2-metil-4-((2S,3lS)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1 -ona; 2-[2-metil-4-((2S,3lS)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1 '-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; 2-[4-((2S,3,S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1,-il)-fenil]-8-oxa-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona; 2-[2-fluoro-4-((2S,3'S)-2-metil-[1,3']bipirrolidinil-1,-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; y 2-[4-((2S,3S)-2-met¡l-[1,3']bipirrolidinil-1'-il)-fenil]-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona; o una sal del mismo o un enantiómero o diastereómero del mismo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II):

donde Ri, R2, m, n y p son como se definió en la reivindicación 1.

1. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, o un diastereómero de los mismos en combinación con

uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o de una sal farmacéuticamente aceptable, un enantiómero, o un diastereómero de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica, cuyo compuesto es capaz de modular la función de los receptores H3 para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), trastornos de ansiedad tales como ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno

de estrés post-traumático, trastorno de depresión mayor, demencia de tipo Alzheimer (DAT), déficit cognitivos relacionados con enfermedades neurológicas elegidas de Alzheimer, Parkinson o Huntington, deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento, deterioro cognitivo leve, demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewis, déficit cognitivos asociados con las funciones intelectuales, trastornos relacionados con el sueño, déficit de la atención/trastorno de hiperactividad y depresión, y obesidad.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que el trastorno del sueño se selecciona del grupo que consiste en

narcolepsia, trastorno del sueño con alteración del ritmo circadiano, apnea obstructiva del sueño, movimiento periódico de las extremidades y síndrome de las piernas inquietas, somnolencia excesiva y mareos debidos a efectos secundarios de una medicación.

13. El uso según la reivindicación 11, en el que el trastorno del sueño es narcolepsia.

14. El uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad es deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia

(CIAS).

15. El uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad es demencia de tipo Alzheimer (DAT).