Síntesis y uso de perimidinonas en trastornos del estado del ánimo y ansiedad.

Síntesis y uso de perimidinonas en trastornos del estado del ánimo y ansiedad.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos alcaloides para su uso en trastornos del estado del ánimo y ansiedad.

SINTESIS Y USO DE PERIMIDINONAS EN TRASTORNOS DEL ESTADO DEL ÁNIMO Y ANSIEDAD

SECTOR TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I y a composiciones farmacéuticas que comprenden 5 estos alcaloides para su uso en trastornos del estado del ánimo y ansiedad.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Existen antecedentes previos de la capacidad inhibidora de la MAO-A en experimentos in vitro de algunos compuestos de fórmula I (7/-/-dibenzo[de,/7]qu¡nolin-7-ona, oxoisoaporfinas) que son selectivos y potentes inhibidores de la monoamino oxidasa A (MAO-A) (Eduardo Sobarzo-Sánchez, Matilde Yañez Jato, Francisco 10 Orallo Cambeiro, Eugenio llriarte Villares y Ernesto Cano Rubio, "Use of oxoisoaporphines and their derivatives thereof as selective inhibitors of monoamino oxidase A", 2008, WO/2009/034216) y, por lo tanto, los convierte en potenciales fármacos útiles para el tratamiento de la depresión. Además, es bien conocido que fármacos inhibidores de la MAO-A no sólo son útiles para el tratamiento de la depresión sino que también se pueden utilizar para el tratamiento de determinados tipos de trastornos de ansiedad como pueden ser la agorafobia, fobia 15 social, pánico, trastorno por estrés postraumático, trastorno obsesivo-compulsivo.

Rq Rc

Ri

.Re

Rp

(I)

Por otro lado, derivados de 7H-benzo[e]perimidin-7-ona (3-azaoxoisoaporlina) han sido clasificados en la 20 actualidad como buenos anticancerígenos (Synthesis and cytotoxic activity of N-[(alkylamino)alkyl]carboxamide derivatives of 7-oxo-7H-benz[de]anthracene, 7-oxo-7H-naphtho[1,2,3-de]quinoline, and 7-oxo-7H- benzo[e]perimidine. Bu, X.; Chen, J.; Deady, L. W.; Smith, C. L.; Baguley, B. C.; Greenhalgh, D.; Yang, S.; Denny, W. A. Bioorg. Med. Chem. (2005), 13(11), 3657-3665.; The activity of latent benzoperimidine esters to inhibit P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein 1 dependent efflux of pirarubicin from several 25 lines of multidrug resistant tumor cells. Glowacka-Rogacka, D.; Arciemiuk, M.; Kupiec, Á.; Bontemps-Gracz, M. M.; Borowski, E.; Tarasiuk, J. Cáncer Detect. Prev. (2004), 28(4), 283-293.; 8,11-Dihydroxy-6-

[(aminoalkyl)amino]-7H-benzo[e]perimidin-7-ones with Activity in Multidrug-Resistant Cell Lines: Synthesis and Antitumor Evaluation. Stefanska, B.; Dzieduszycka, M.; Bontemps-Gracz, M. M.; Borowski, E.; Martelli, S.; Supino, R.; Pratesi, G.; De Cesare, M.; Zunino, F.; Kusnierczyk, H.; Radzikowski, C. J. Med. Chem. (1999), 30 42(18), 3494-3501.; Preparation of 6-[(aminoalkyl)amino]-7H-benzo[e]perimidin-7-ones as anticancer drugs.

Borowski, E. PCT Int. Appl. (1998), WO 9825910 A1 19980618.; 6-[(Aminoalkyl)amino]-substituted 7H- benzo[e]perimidin-7-ones as novel antineoplastic agents. Synthesis and biological evaluation. Stefanska, B.; Dzieduszycka, M.; Martelli, S.; Tarasiuk, J.; Bontemps-Gracz, M.; Borowski, E. J. Med. Chem. (1993), 36(1), 38- 41).

Sin embargo, continúa siendo necesario el desarrollo de compuestos que muestren elevada selectividad a bajas concentraciones (nM a pM) en la inhibición de la MAO-A frente a MAO-B, y buena actividad antidepresiva.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han sintetizado y evaluado derivados de 7/-/-benzo[e]perimidin-7-ona de fórmula II y han comprobado que los compuestos de la invención han permitido revertir de manera eficiente el estado depresivo inducido por la administración de reserpina en animales de experimentación evaluados en el 5 test de Porsolt (Behavioural despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Porsolt, R. D.; Bertin, A.; Jalfre, M. Arch. Int. Pharmacodyn. (1977), 229, 327-336; Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Porsolt, R. D.; Le Pichón, M.; Jalfre, M. Nature (1977), 266, 730-732; Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Porsolt, R. D.; Antón, G.; Blavet, N.; Jalfre, M. Eur. J. Pharmacol. (1978), 47(4), 379-391; Rodent models of depression: forced swimming and tail suspensión 10 behavioral despair tests in rats and mice. Porsolt, R. D.; Brossard, G.; Hautbois, C.; Roux, S. Curr. Protoc. Neurosci. (2001), Chapter 8, Unit 8.10A). Por lo que, la presente invención aporta la síntesis y el uso de un determinado tipo de derivado de 3-azaoxoisoaporfina eficaz en el tratamiento de desórdenes del estado del ánimo, ansiedad y conductuales. De este modo la invención proporciona además composiciones farmacéuticas selectivas y eficaces para la inhibición de MAO-A, y útiles en el tratamiento de trastornos del estado del ánimo, 15 como la depresión y trastornos de ansiedad.

Así, en un aspecto la invención se dirige al uso de compuestos de fórmula II, sus sales, hidratos, solvatos y N- óxidos,

R2

donde:

-R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, formilo, halógeno, -ORby-NRaRb;

-Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, o, Ra y Rb conjuntamente forman un anillo de heterociclo, de 4 a 7 miembros conteniendo 0-2 25 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y N-Rc, donde Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y -C(0)Rb, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y/o trastornos de la ansiedad.

En otro aspecto la invención se dirige al uso de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (II) como se han descrito anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento 30 de trastornos del estado de ánimo y/o trastornos de la ansiedad.

Descripción de las figuras

Figura 1: Tiempo de inmovilidad de los animales tratados con reserpina (Res+CMCNa), solo con el vehículo (Agua+CMCNa), el fármaco de referencia (Clorgilina) y los derivados de perimidinonas (A1-A13) (*p<0,05;

**p<0,01).

Figura 2: Tiempo de movilidad de los derivados de perimidinonas ensayadas (*p<0,05; **p<0,01).

Figura 3: Tiempo de fuerte movilidad de los derivados de perimidinonas ensayadas (*p<0,05; **p<0,01).

Figura 4: Resumen de los tres tiempos evaluados (inmovilidad, movilidad y fuerte movilidad) para las nuevas perimidinonas ensayadas.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de fórmulas II han mostrado una importante selectividad en experimentos "in vitro" a bajas concentraciones (nM a pM) en la inhibición de la MAO-A frente a MAO-B, y una actividad antidepresiva superior comparados con patrones referentes como, por ejemplo, Clorgilina y Moclobemida. Estas ventajas los hacen excelentes candidatos en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, ansiedad, depresión, etc.

En una realización particular, los trastornos del estado de ánimo y trastornos de la ansiedad se seleccionan de entre desórdenes bipolares I, desórdenes bipolares II, desórdenes depresivos unipolares, depresión menor, desórdenes afectivos estacionales, depresión posnatal, distimia, depresión mayor, desórdenes de ansiedad, desorden al pánico, fobia social, crisis de angustia y agorafobia, desorden compulsivo obsesivo, desorden de estrés postraumático, desorden de ansiedad generalizada, desórdenes relacionados a sustancias, desórdenes por uso de sustancias, desórdenes inducidos por sustancias, retiro de sustancias, déficit atencional y desórdenes por comportamiento errático, desorden hiperactivo por déficit atencional, maduración sexual irregular, narcolepsia, desórdenes control impulsivo, riesgo patológico, desórdenes de alimentación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, desórdenes musculares, síndrome de piernas inquietas, dolor, dolor de cabeza, dolor facial atípico, desorden de dolor y síndrome del dolor crónico, disfunción sexual, obstrucción de vías aéreas, asma, desórdenes de motilidad gastrointestinal, hemorroides, espasmo del músculo liso y esfínter en el tracto gastrointestinal y espasmos bronquiales.

Los compuestos de fórmula II pueden estar en forma de sales, como por ejemplo, la sal de amonio. Los compuestos II también pueden estar en forma oxidada, en cuyo caso son N-óxidos.

En una realización particular, en los compuestos de fórmula II, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, formilo, -ORb; donde Rb se selecciona entre hidrógeno y alquilo y -NRaRb; donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente.

En una realización particular, en los compuestos de fórmula II, R3, R6, R7 y R8 son hidrógeno,... [Seguir leyendo]

1. Uso de los compuestos de fórmula (II), sus sales, hidratos, solvatos y N-óxidos,

r2

Re

donde:

-R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno de ellos seleccionados de forma Independiente entre hidrógeno, alquilo, alquenllo, formilo, halógeno, -ORby-NRaRb;

-Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenllo, clcloalqullo, clcloheteroalquilo, arilo, heteroarllo, o, Ra y Rb conjuntamente forman un anillo de heteroclclo, de 4 a 7 miembros conteniendo 0-2 heteroátomos Independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y N-Rc, donde Rc se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y-C(0)Rb, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y/o trastornos de la ansiedad.

2. Uso según la reivindicación 1 donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, formilo, -ORb; donde Rb se selecciona entre hidrógeno y alquilo y-NRaRb; donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 1.

3. Uso según la reivindicación 1 donde R3, R6, R7 y R8 son hidrógeno, y R1, R2, R4, R5 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, carbaldehido, hidroxilo y metoxilo.

4. Uso según la reivindicación 1 donde el compuesto (II) se selecciona entre los compuestos:

1. 7H-benzo[e]perimidin-7-ona

2. 8-cloro-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

3. 6-hidroxi-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

4. 6-metoxi-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

5. 4-metil-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

6. 2-metil-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

7. 7-oxo-7H-benzo[e]perimidin-2-carbaldehido

8. 6-hidroxi-2-metil-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

9. 8-cloro-6-hidroxi-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

10. 8-cloro-6-hidroxi-2-metil-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

11. 2-(hidroximetil)-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

12. 8-cloro-2-metil-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

13. 8-cloro-7-oxo-7H-benzo[e]perimidin-2-carbaldehido

5. Uso de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (II) como se han descrito en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y/o trastornos de la ansiedad.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los trastornos del estado de ánimo y trastornos de la ansiedad se seleccionan de entre desórdenes bipolares I, desórdenes bipolares II, desórdenes depresivos unipolares, depresión menor, desórdenes afectivos estacionales, depresión posnatal, distimia, depresión mayor, desórdenes de ansiedad, desorden al pánico, fobla social, crisis de angustia y agorafobia, desorden compulsivo obsesivo, desorden de estrés postraumático, desorden de ansiedad generalizada, desórdenes relacionados a sustancias, desórdenes por uso de sustancias, desórdenes inducidos por sustancias, retiro de sustancias, déficit atencional y desórdenes por comportamiento errático, desorden hiperactivo por déficit atencional, maduración sexual Irregular, narcolepsla, desórdenes control impulsivo, riesgo patológico, desórdenes de alimentación, anorexia nerviosa, bullmla nerviosa, desórdenes musculares, síndrome de piernas inquietas, dolor, dolor de cabeza, dolor facial atípico, desorden de dolor y síndrome del dolor crónico, disfunción sexual, obstrucción de vías aéreas, asma, desórdenes de motllldad gastrointestinal, hemorroides, espasmo del músculo liso y esfínter en el tracto gastrointestinal y espasmos bronquiales.

7. Un compuesto de fórmula (II) seleccionado de entre:

1. 6-h¡droxi-2-metil-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

2. 8-cloro-6-hidroxi-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

3. 8-cloro-6-hidroxi-2-met¡l-7/7-benzo[e]perimidin-7-ona

4. 2-(hidroximetil)-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

5. 8-cloro-2-metil-7H-benzo[e]perimidin-7-ona

6. 8-cloro-7-oxo-7/7-benzo[e]perimidin-2-carbaldehido.