Síntesis estereoselectiva de agentes activos que contienen fósforo.

Un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura**Fórmula**

que comprende:

a) hacer reaccionar un primer compuesto que tiene la estructura**Fórmula**

con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto,

b) hacer reaccionar la sal del primer compuesto con un segundo compuesto que tiene la estructura**Fórmula**

donde LG es un grupo saliente y R es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7.

Síntesis estereoselectiva de agentes activos que contienen fósforo.

Prioridad

Esta solicitud reclama prioridad para el documento US 61/319.513, registrado el 31 de marzo de 2010, y para el documento US 61/319.548, registrado el 31 de marzo de 2010.

Campo de la invención En el presente documento se divulgan agentes activos que contienen fósforo, su uso como agentes activos para tratar enfermedades, y un proceso esetereoselectivo para preparar los mismos. También se divulgan en el presente documento intermedios sintéticos útiles y procesos para preparar los mismos.

Antecedentes de la invención El hígado es un órgano vital cuyas funciones incluyen, entre otras cosas, detoxificación, síntesis de proteínas, mantener un suministro de glucosa y lípidos adecuado a los tejidos circundantes. Capítulo 13 de R. Kahl titulado "The Liver", págs. 273-296 en H. Marquardt's Toxicology (1999) : Academic Press, San Diego, Ca. Las enfermedades crónicas de hígado tales como virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C, cáncer de hígado y determinadas enfermedades metabólicas pueden dañar gravemente al hígado. Las lesiones hepáticas graves pueden dar lugar a una pérdida de cualquiera de las funciones hepáticas, que a su vez pueden dar lugar a fallo hepático y muerte del organismo. Determinados fármacos que pueden ser efectivos para tratar enfermedades hepáticas identificadas pueden causar efectos secundarios no deseados e incluso serios que limitan la utilidad del fármaco. Por lo tanto, el direccionamiento específico hacia el hígado es una consideración importante en el desarrollo de una sustancia farmacéutica diseñada para combatir determinadas enfermedades hepáticas.

M. D. Erion en "Prodrugs for Liver-targeted Drug Deliver y ", Biotechnology Pharmaceutical Aspects, 1, Volumen V, Prodrugs, Parte II, Parte 4, Páginas 541-572, explica que la utilización por parte del hígado de determinados nucleósidos y/o análogos de nucleósidos puede impedirse si la sustancia farmacéutica es un sustrato pobre para determinadas enzimas fosforilantes conocidas generalmente como cinasas. La actividad biológica de algunos agentes farmacéuticamente activos puede impedirse mediante características de sustrato pobre para una o más de las cinasas necesarias para convertirlo en la forma activa de trifosfato o como alternativa para la introducción en una célula que necesita tratamiento. La formación del monofosfato mediante una nucleósido cinasa se ve generalmente como el paso limitante de la velocidad de los tres eventos de fosforilación. Para evitar la necesidad de la etapa de fosforilación inicial en el metabolismo de un agente activo al análogo de trifosfato, se ha divulgado la preparación de profármacos estables de fosfato. Se ha mostrado que profármacos de nucleósido fosforamidato son precursores del nucleósido trifosfato activo y que inhiben la replicación viral cuando se administran a células completas infectadas virales (McGuigan, C., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; Valette, G., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 19811990; Balzarini, J., et al., Proc. National Acad. Sci. EE.UU., 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui A. Q., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 4122-4128; Eisenberg, E. J., et al., Nucleoisides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 10911098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial Agents and Chemoterapy, 2005, 49, 1898; Mehellou, Y., et al., ChemMedChem., 2009, 4, 1779-1791) ; documento US 2006/0241064 y documento WO 2007/095269. Erion propone además estrategias para evitar los problemas asociados a las cinasas. Por ejemplo, Erion identifica una variante de profármaco para adefovir, que se nombra químicamente como 2-óxido de (2R, 4S) -2- (2- (6-amino-9H-purin-9-il) etoxi) 4- (3-clorofenil) -1, 3, 2-dioxafosfineno, diseñada para dispensar un adefovir que contiene un resto de fósforo al hígado. Erion divulga otras estrategias para dispensar nucleósidos y análogos de nucleósidos al hígado, pero no divulga o sugiere los agentes activos que contiene fósforo.

Limitando también la utilidad de los agentes activos como agentes terapéuticos viables están a veces sus pobres propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas. Estas propiedades pobres pueden limitar la absorción intestinal de un agente y limitar la captación en el tejido o célula diana. Para mejorar sus propiedades, se han empleado profármacos de los agentes activos. Se ha demostrado en ciertos casos que la preparación de fosforamidatos nucleósidos mejora la absorción sistémica de un nucleósido y además, el resto de fosforamidato de estos "pronucleótidos" está enmascarado con grupos lipófilos neutros para obtener un coeficiente de partición adecuado para optimizar la captación y transporte a la célula, potenciando dramáticamente la concentración intracelular del análogo de nucleósido monofosfato en relación a la administración del nucleósido parental solo. La hidrólisis mediada por enzimas del resto de éster de fosfato produce un nucleósido monofosfato en donde la fosforilación limitante de velocidad no es necesaria. Este concepto se ha demostrado para ciertos compuestos divulgados en el documento US 2010/0016251. En este, determinados fosforamidatos de 2'-desoxi-2-α-F-2'-β-C-metiluridina son capaces de ser absorbidos a través del tracto intestinal, y a continuación dispensarse hacia el hígado donde el resto de fosforamidato se escinde para producir un monofosfato de 2'-desoxi-2-α-F-2'-β-C-metiluridina. Es concebible que el enfoque de fosforamidato dirigido al hígado pueda aplicarse a agentes activos distintos de los fosforamidatos de 2'-desoxi-2-α-F-2'-β-C-metiluridina anteriormente mencionados. Dicho enfoque podrá aumentar la capacidad del hígado para metabolizar el resto de fosforamidato a monofosfato y en el caso de un no-nucleósido, perder el grupo fosfato liberando en último lugar al agente activo.

Sin embargo, un factor de complicación potencial es que los fosforamidatos asimétricamente sustituidos pueden existir como mezclas enantioméricas o diastereoméricas. Estas mezclas pueden purificarse para proporcionar 5 composiciones enriquecidas con enantiómeros o diastereómeros, pero la purificación adicional puede aumentar el coste total de la producción del producto activo derivado de fosforamidato. En un esfuerzo para reducir y/o eliminar el factor de complicación potencial, se ha desarrollado una metodología para preparar reactivos de fosforamidato enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidos, que después pueden usarse como materiales de partida útiles para la preparación de productos activos que contienen fosforamidato enantiomérica o diastereoméricamente enriquecidos.

El documento WO 2008/082601 A2 desvela un esquema para la síntesis de derivados de nucleósidos de hidroxitBuSATE N-bencilfosforamidato representados por la fórmula B

donde R = H, Tr, MMTr o DMTr en el caso de una amina reactiva; R1, R2, R4, R6 = H, alquilo o halo y R3/R5 son ambos H o isopropilideno.

El documento WO 2006/121820 menciona la preparación de fosforocloridatos de acuerdo con el esquema K. Wittine, K. Benci, Z. Rajic, B. Zorc, M. Kralj, M. Marjanovic, K. Pavelic, E. De Clercq, G. Andrei, R. Snoeck, J.

Balzarini, M. Mintas ("The novel phosphoramidate derivatives of NSAID 3-hydroxypropylamides: Synthesis, cytostatic and antiviral activity evaluations"; European Journal of Medicinal Chemistr y , Vol. 44, Edición 1, enero de 2009, páginas 143-151) desvelan preparación de fosforamidatos en una etapa a partir de derivados de 3-hidroxipropilo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (fenoprofeno, ketoprofeno, ibuprofeno, indometacina, diclofenaco) .

Resumen de la Invención La invención se define por las reivindicaciones. En el presente documento se desvela un proceso para preparar una composición que comprende un producto activo que contiene fósforo enriquecido enantiomérica o diastereoméricamente, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:

que comprende hacer reaccionar un producto activo protegido o desprotegido con una composición que comprende un compuesto enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido de fórmula II:

en presencia de una base; en la que Activo comprende un grupo funcional capaz de formar un enlace a P; Grupo, W y LG son como se definen en el presente documento.

También se desvela en el presente documento una composición que comprende un activo que contiene fósforo 10 enantiomérica o diastereoméricamente enriquecido, sal, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:

en la que Activo comprende un grupo funcional capaz de formar un enlace a P; Grupo y W son como se definen en 15 el presente documento.

También se desvela en... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la estructura que comprende: a) hacer reaccionar un primer compuesto que tiene la estructura

con un reactivo básico para formar una sal del primer compuesto, b) hacer reaccionar la sal del primer compuesto con un segundo compuesto que tiene la estructura

donde LG es un grupo saliente y R es un alquilo C1-6 o un cicloalquilo C3-7.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que LG es un arilóxido que tiene al menos un grupo extractor de electrones.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que LG se selecciona entre 2-nitrofenóxido, 4-nitrofenóxido, 2, 4

dinitrofenóxido, pentafluorofenóxido, 2-cloro-4-nitrofenóxido, 2, 4-diclorofenóxido y 2, 4, 6-triclorofenóxido. 25

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el reactivo básico es un haluro de t-butilmagnesio.

5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el reactivo básico es bromuro de t-butilmagnesio o cloruro de t-butilmagnesio.