Producto quimioterapéutico cristalino derivado de indazol.

La Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea que,

cuando se mide a 25°C ± 2°C con radiación a 1,54178 A, está caracterizada por un patrón de difracción de polvo que tiene valores de 2θ respectivos de 6,2° ± 0,1°, 12,0° ± 0,1°, 12,4° ± 0,1°, 12,8° ± 0,1°, 13,4° ± 0,1°, 14,2° ± 0,1°, 15,2° ± 0,1°, 15,6° ± 0,1°, 16,2° ± 0,1° y 19,7° ± 0,1°.

Producto quimioterapéutico cristalino derivado de indazol.

Campo de la invención Esta invención se refiere a la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5metilfenil) urea, las maneras de elaborarla, las formulaciones que la comprenden y elaboradas con la misma y dicho compuesto para su uso en métodos de tratamiento de pacientes que tienen la enfermedad que lo utilizan.

Antecedentes de la invención La N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea (ABT-869) pertenece a una familia de proteínas tirosina quinasas (PTK) que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en las proteínas celulares. La actividad de PTK aberrante o excesiva se ha observado en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos y enfermedades proliferativos benignos y malignos resultantes de la activación inapropiada del sistema inmunológico.

La cristalinidad de los hidratos de ABT-869 puede lograr, entre otras propiedades físicas y mecánicas, su estabilidad, solubilidad, velocidad de disolución, dureza, compresibilidad y punto de fusión. Debido a que la facilidad de fabricación y formulación de ABT-869 depende de algunas, si no de todas, estas propiedades, existe una necesidad en la técnica química y terapéutica de identificación de las formas cristalinas de ABT-869 y las maneras de elaborarlas de forma reproducible.

Compendio de la invención Una realización de esta invención, por lo tanto, se refiere a la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1Hindazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea que, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiación a 1, 54178 Å, se caracteriza por un patrón de difracción de polvo que tiene valores de 2θ respectivos de aproximadamente 6, 2°, 12, 0°, 12, 4°, 12, 8°, 13, 4°, 14, 2°, 15, 2°, 15, 6°, 16, 2° y 19, 7°.

Otra realización se refiere a formulaciones que comprenden un excipiente y Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea que, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiación a 1, 54178 Å, se caracteriza por un patrón de difracción de polvo que tiene valores respectivos 2θ de aproximadamente 6, 2°, 12, 0°, 12, 4°, 12, 8°, 13, 4°, 14, 2°, 15, 2°, 15, 6°, 16, 2° y 19, 7°.

Otra realización más se refiere al compuesto reivindicado para su uso en métodos de tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende administrar al mismo, con o sin uno o más de un medicamento contra el cáncer adicional, una cantidad terapéuticamente eficaz de Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2fluoro-5-metilfenil) urea que, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiación a 1, 54178 Å, se caracteriza por un patrón de difracción de polvo que tiene valores 2θ respectivos de aproximadamente 6, 2°, 12, 0°, 12, 4°, 12, 8°, 13, 4°, 14, 2°, 15, 2°, 15, 6°, 16, 2° y 19, 7°.

Otra realización más se refiere a un procedimiento para la preparación de Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3

amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea, que comprende:

elaborar N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N- (2-fluoro-5-metilfenil) urea;

proporcionar una mezcla que comprende N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea y

disolvente, en la que la N-[4- (3 -amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea se disuelve completamente en el disolvente;

inducir la existencia de la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5

metilfenil) urea en la mezcla, cuya Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2

fluoro-5-metilfenil) urea, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiación a 1, 54178 Å, se caracteriza por

una patrón de difracción de polvo con valores respectivos 2θ de aproximadamente 6, 2°, 12, 0°, 12, 4°, 12, 8°,

13, 4°, 14, 2°, 15, 2°, 15, 6°, 16, 2° 19, 7°;

y

aislar la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea.

Otra realización más comprende la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro5-metilfenil) urea preparada por medio del procedimiento de la realización anterior.

En un procedimiento para la elaboración de Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N' (2-fluoro-5-metilfenil) urea que comprende hacer reaccionar una sal de ácido o diácido de N-[4- (3-amino-1H-indazol4-il) fenil]-N- (2-fluoro-5-metilfenil) urea y una base y cristalizar o recristalizar la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4 (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea, otra realización más de esta invención comprende cristalizar o recristalizar la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5metilfenil) urea a partir de una forma sólida, semisólida, cera o aceite de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N- (2fluoro-5-metilfenil) urea que se mezcla con uno o más de un disolvente de la reacción de desprotonación.

Otra realización más comprende la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro5-metilfenil) urea preparada mediante el procedimiento de la realización precedente .

Otra realización más comprende ABT-869 para su uso en la preparación de la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4 (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea.

Otra realización más comprende una sal de ABT-869 para su uso en la preparación de la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea.

Otra realización más comprende la sal hidrocloruro de ABT-869 para su uso en la preparación de Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea.

Otra realización más comprende la Forma Cristalina 1 de ABT-869 · ¼ etanolato para su uso en la preparación de Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1Hindazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea.

Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere al descubrimiento de la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea, las maneras de elaborarla, las maneras de caracterizarla, las formulaciones que la contienen y elaboradas con la misma, y métodos de tratamiento del cáncer que la utilizan. Se pretende que los términos "N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea" y "ABT-869" se utilicen indistintamente. El término "hidrato" significa que tiene agua asociada.

Los términos "ABT-869" y "una ABT-869" sin ningún indicio de cristalinidad o sin cristalinidad asociada con la mismos, según se utilizan en el presente documento, significan ABT-869 amoría, una ABT-869 cristalina, ABT-869 microcristalina, ABT-869 en solución, una forma semisólida, cera o aceite de ABT-869, mezclas de los mismos y similares.

Los términos "cristalina" y "microcristalina, " según se utiliza en la presente memoria, significa que tiene una disposición de moléculas repetida regularmente que se mantiene durante un largo intervalo o planos en la cara externa.

A menos que se indique lo contrario, los porcentajes en la presente memoria son porcentajes en peso/peso (p/p) .

El término "sal hidrocloruro", según se utiliza en la presente memoria, significa que tiene asociado con el mismo uno o más de un equivalente de hidrocloruro.

El término "disolvente", según se utiliza en la presente memoria, significa un líquido en el que un compuesto es soluble o parcialmente lo suficientemente soluble a una concentración dada para disolver o disolver parcialmente el compuesto.

El término "anti-disolvente, " según se utiliza en la presente memoria, significa un líquido en el que un compuesto es lo suficientemente insoluble a una concentración dada para ser eficaz para la precipitación de dicho compuesto en una solución.

Los disolventes y anti-disolventes se pueden mezclar con o sin separación de fases.

El término "monohidrato" significa que tiene asociado con el mismo una molécula de agua y puede ser representado por "·H2O".

Se quieren dar a entender que, debido a que muchos disolventes y anti-disolventes contienen impurezas,... [Seguir leyendo]

1. La Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea que, cuando se mide a 25°C ± 2°C con radiación a 1, 54178 A, está caracterizada por un patrón de difracción de polvo que tiene valores de 2θ respectivos de 6, 2° ± 0, 1°, 12, 0° ± 0, 1°, 12, 4° ± 0, 1°, 12, 8° ± 0, 1°, 13, 4° ± 0, 1°, 14, 2° ± 0, 1°, 15, 2° ± 0, 1°, 15, 6° ± 0, 1°, 16, 2° ± 0, 1° y 19, 7° ± 0, 1°.

2. Una formulación que comprende un excipiente y la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea que, cuando se mide a 25°C ± 2°C con radiación a 1, 54178 Å, está caracterizada por un patrón de difracción de polvo con valores respectivos 2θ de 6, 2° ± 0, 1°, 12, 0° ± 0, 1°, 12, 4° ± 0, 1°, 12, 8° ± 0, 1°, 13, 4° ± 0, 1°, 14, 2° ± 0, 1°, 15, 2° ± 0, 1°, 15, 6° ± 0, 1°, 16, 2° ± 0, 1°y 19, 7° ± 0, 1°.

3. La Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea que, cuando se mide a 25°C ± 2°C con radiación a 1, 54178 A, está caracterizada por un patrón de difracción de polvo con valores respectivos 2θ de 6, 2° ± 0, 1°, 12, 0° ± 0, 1°, 12, 4° ± 0, 1°, 12, 8° ± 0, 1°, 13, 4° ± 0, 1°, 14, 2° ± 0, 1°, 15, 2° ± 0, 1°, 15, 6° ± 0, 1°, 16, 2° ± 0, 1° y 19, 7° ± 0, 1°, para uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero.

4. Un procedimiento para la preparación de la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]

N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea, que comprende: proporcionar una mezcla que comprende agua, N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea y disolvente, en donde la N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea se disuelve completamente; y inducir la existencia de la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5metilfenil) urea en la mezcla, cuya Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2fluoro-5-metilfenil) urea, cuando se mide a 25°C ± 2°C con radiación a 1, 54178 A , está caracterizada por un patrón de difracción de polvo con valores respectivos 2θ de 6, 2° ± 0, 1°, 12, 0° ± 0, 1°, 12, 4° ± 0, 1°, 12, 8° ± 0, 1°, 13, 4° ± 0, 1°, 14, 2° ± 0, 1°, 15, 2° ± 0, 1°, 15, 6° ± 0, 1°, 16, 2° ± 0, 1° y 19, 7° ± 0, 1°.

5. El procedimiento de la reivindicación 4 que comprende adicionalmente el aislamiento de la Forma Cristalina 1 de Hidrato de N-[4- (3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea.