Proceso para preparar 7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol.

Proceso para preparar 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,

3,5(10)-trien-3,17b-diol de fórmula (I)

que comprende las siguientes etapas:

a) protección de los grupos hidroxilo de 3,17b-dihidroxi-estra-1,3,5(10)tetraen-6-ona de fórmula (II) con 2- metoxipropeno, para obtener el derivado protegido de fórmula (III):**Fórmula**

b) alquilación estereoespecífica en la posición 7a del compuesto de fórmula (III) con 1,9-dibromononano, en un disolvente adecuado en presencia de una base, para obtener el derivado alquilado de fórmula (IV):**Fórmula**

Proceso para preparar 7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(1)-trien-3,17|3-diol Campo de la invención

[1] La presente invención se refiere al campo de procesos para la síntesis de esteroides y, en particular, a un proceso para preparar 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(1)-trien-3,17(5-diol, un precursor de esteroides con actividad hormonal, y de Fulvestrant en particular.

Estado de la técnica

[2] El esteroide de la fórmula indicada a continuación, cuyo nombre químico es 7a-[9-(4,4,5, 5, 5- pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(1)-trien-3,17(5-diol

es un producto conocido en la bibliografía, y se describe con su síntesis relativa en las patentes EP 13854 B1 y DE 4218743 A1 y en la solicitud de patente WO 25/77968.

[3] Los productos de partida para preparar 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(1)-trien- 3,17|3-diol son, respectivamente, 17p-acetiloxiestra-4,6-dien-3-ona para el documento EP 13854 y 17p-acetiloxi-3- metoxiestra-1,3,5(1)-trien-6-ona para el documento DE 4218743.

[4] El punto crítico en ambas rutas de síntesis es la introducción de un sustituyente alquilo adecuado en la posición 7 que, cuando se transforme adicionalmente, dará lugar a la cadena en el producto de esta invención.

[5] En el documento DE 4218743, la 17p-acetiloxi-3-metox¡estra-1,3,5(1)-trien-6-ona debe transformarse en el 17p-acetiloxi-3-metoxi-6-(fenilsulfonil)estra-1,3,5(1),6-tetraeno correspondiente antes de alquilarse con 9-(t- butildimetilsililoxi)non-1 -ina con un rendimiento de alquilación del 43% después de la cromatografía en columna.

[6] No se proporciona ninguna información sobre la relación a/p de la mezcla obtenida.

[7] En el documento EP 13854, la alquilación tiene lugar mediante la adición en la posición 7 de un reactivo de Grignard, obtenido a partir de bromuro de 9-t-butildimetilsililoxi-nonilo. En este caso, se proporciona información sobre la relación a/p de la mezcla obtenida gracias al documento WO 2/32922 A1, en el que, en la descripción general, la síntesis descrita en el documento US 4.659.516, correspondiente al documento EP 13854, confirma una relación a/p de 1,9:1.

[8] Se ha de apreciar que en la misma solicitud de patente, WO 2/32922, la obtención de un producto de alquilación en el que la relación a/p es igual a 2,5:1, se indica como una mejora.

[9] De acuerdo con lo indicado en el documento WO 2/32922, la síntesis puede proceder en cuanto a Fulvestrant en bruto trabajando con la mezcla a/p, para eliminar entonces el producto 7P no deseado por cristalización simple.

[1] Incluso si se acepta esta conclusión como correcta, el hecho es que un porcentaje de aproximadamente el 3% del producto final, el isómero p, es un producto perdido y no puede recuperarse de ningún modo.

[11] Por lo tanto, es evidente la ventaja de que puede obtenerse a partir de un proceso que minimiza la formación del isómero p no deseado.

[12] En la solicitud de patente internacional WO 25/77968, el producto de partida usado es 3,17p- dihidroxiestra-1,3,5(1)-trieno, que está protegido en las posiciones 3 y 17 como tetrahidropiranil éter antes de hidroxilarse en la posición 6 para dar 6-hidroxi-3,17p-di(tetrahidropiraniloxi)estra-1,3,5(1)-trieno, mediante una reacción conocida en la bibliografía y descrita en Synthesis, diciembre de 1995, páginas 1493-1495. Dicha reacción, además de ser considerablemente compleja, requiere una oxidación posterior que transforme el hidroxilo en la posición 6 en un grupo carbonilo. A este respecto, la función del grupo carbonilo en la posición 6 es la de dirigir la

alquilación en la posición adyacente 7 de una forma estereospecífica, es decir a.

[13] El reactivo usado en Synthesis, diciembre de 1995, páginas 1493-1495, es una solución acuosa de hipoclorito sódico que proporciona un rendimiento del 73%, mientras que el reactivo usado en el documento WO 25/77968 es clorocromato de piridinio, que proporciona un rendimiento del 51%.

[14] El clorocromato de piridinio es un derivado de cromo VI, un compuesto notablemente cancerígeno cuya aplicabilidad industrial parece ser problemática desde el punto de vista ecológico y normativo.

[15] El rendimiento de reacción de 3,17(3-di(tetrahidropiraniloxi)estra-1,3,5(1)-trieno con respecto a 3,17- di(tetrahidropiraniloxi)-6-cetoestra-1,3,5(1)-trieno es del 43% de acuerdo con el proceso descrito en el documento WO 25/77968, y del 64% de acuerdo con el proceso descrito en Synthesis, diciembre de 1995, páginas 1493- 1495. No se proporciona ninguna información en Synthesis acerca de la alquilación posterior en la posición 7 ni sobre la descarbonilación en la posición 6.

[16] El documento WO 25/77968 describes la obtención de 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra- 1,3,5(1)-trien-3,17-diol por medio de dos reacciones adicionales, con un rendimiento total del 34%.

[17] La solicitud de patente internacional WO 26/1581 reivindica como inventivo un proceso para obtener intermedios útiles para la síntesis de Fulvestrant con una relación del epímero 7-alquilo a con respecto a de tal forma que 7a:7 = 12,1:1. Esto es una mejora sobre lo descrito en el documento WO 2/32922, pero sigue existiendo el problema del isómero , un producto perdido no recuperable que se va a eliminar, y la necesidad de aromatizar el sustrato después de la primera alquilación (etapa f, del intermedio 9341 al intermedio 9342).

[18] Todavía se percibe la necesidad de proporcionar un nuevo proceso para obtener 7a-[9-(4,4,5,5,5- pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(1)-trien-3,17-diol de alta pureza que minimice las desventajas destacadas en las síntesis de la técnica conocida.

Resumen de la invención

[19] Ahora, el solicitante ha establecido un nuevo proceso que permite la preparación del producto a escala industrial 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(1)-trien-3,17-diol a una alta pureza y con una alquilación altamente estereoselectiva en la posición 7a, superando así las desventajas de la técnica conocida, por ejemplo, minimizando el recurrir a purificaciones cromatográficas, eliminando el uso de compuestos de cromo VI, y usando como el producto de partida un esteroide ya aromático en el primer anillo.

[2] En particular, la calidad del intermedio 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(1)-trien-3,17- diol que puede obtenerse con el nuevo proceso de la invención, es tal que permita obtener Fulvestrant de calidad farmacéutica.

[21] Por lo tanto, un aspecto de la invención es un proceso para preparar 7a-[9-(4,4,5,5,5- pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(1)-trien-3,17-diol de fórmula (I)

OH

que comprende las siguientes etapas:

a) protección de los grupos hidroxilo de 3,17-dihidroxi-estra-1,3,5(1O)tetraen-6-ona de fórmula (II) con 2- metoxipropeno, para obtener el derivado protegido de fórmula (III):

b) alquilación estereoespecífica en la posición 7a del compuesto de fórmula (III) con 1,9-dibromononano, en un disolvente adecuado en presencia de una base, para obtener el derivado alquilado de fórmula (IV):

c) descarbonilación en la posición 6 o desprotección de los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 17 del derivado de fórmula (IV), para obtener el compuesto de fórmula (V):

ch3o

OR

(V)

en la que R es 2-metoxipropilo y X es CH2 si la descarbonilación se realiza en la posición 6, o R es H y X es C= si se realiza la hidrólisis de los grupos hidroxilo;

d) reacción del compuesto de fórmula (V) con las sales de S-alquilisotiouronio adecuadas para obtener el compuesto de fórmula (VI)

en la que R y X son como se han mencionado anteriormente;

e) desprotección de los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 17 o descarbonilación en la posición 6 del

compuesto de fórmula (VI) para obtener el producto deseado de fórmula (I)

OR

OH

RO

^(CHí^S^^CFzCF

(VI)

(CHjW _,S.

rvX*^\^CF2CF3

(O

donde R y X son como se han mencionado anteriormente.

[22] Los intermedios en el proceso que se ha mencionado anteriormente, que tienen las fórmulas aenpralp*; ílVI

(V) y (VI), constituyen un aspecto adicional de la invención. (

Breve descripción de la figura

[23] Las características y ventajas del presente proceso se ilustrarán en detalle en la siguiente descripción v en la figura 1, en la que se muestra el perfil cromatográfico por HPLC del producto del Ejemplo 6.

1. Proceso para preparar 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(1)-trien-3,17p-diol de fórmula (I)

que comprende las siguientes etapas:

a) protección de los grupos hidroxilo de 3,17p-dihidroxi-estra-1,3,5(1)tetraen-6-ona de fórmula (II) con 2- metoxipropeno, para obtener el derivado protegido de fórmula (III):

b) alquilación estereoespecífica en la posición 7a del compuesto de fórmula (III) con 1,9-dibromononano, en un disolvente adecuado en presencia de una base, para obtener el derivado alquilado de fórmula (IV):

c) descarbonilación en la posición 6 o desprotección de los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 17 del derivado de fórmula (IV), para obtener el compuesto de fórmula (V):

OR

(V)

en la que R es 2-metoxipropilo y X es CH2 si la descarbonilación se realiza en la posición 6, de lo contrario R es H y X es C= si se realiza la hidrólisis de los grupos hidroxilo;

d) reacción del compuesto de fórmula (V) con las sales de S-alquilisotiouronio adecuadas para obtener el compuesto de fórmula (VI)

OR

(V) (VI)

en la que R y X son como se han mencionado anteriormente;

e) desprotección de los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 17 o descarbonilación en la posición 6 del compuesto de fórmula (VI) para obtener el producto deseado de fórmula (I)

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción de protección en la etapa a) se realiza con 2- metoxipropeno en presencia de POCI3 como catalizador, en un disolvente desprovisto de grupos hidroxilo, a una temperatura comprendida entre 2C y 4 2C.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho disolvente se elige entre el grupo que consiste en tolueno, xileno, cloruro de metileno, éter etílico, dimetoxietano, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, 3-metil tetrahidrofurano, y mezclas de los mismos.

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa b) de alquilación dicho disolvente es un disolvente elegido entre dimetoxietano, tolueno, éter etílico, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.

5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa b) de alquilación dicha base se elige entre el grupo que consiste en t-amilato potásico, t-amilato sódico, t-butilato potásico, t-butilato sódico, metilato potásico, metilato sódico, diisopropilamida de litio (LDA), amida sódica, hidruro sódico e hidróxido potásico en dimetilsulfóxido y sal hexametildisilazano de litio o potasio.

6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha alquilación en la etapa b) se realiza a una temperatura comprendida entre 5 2C y el punto de ebullición del disolvente usado o la mezcla de disolvente.

7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha alquilación en la etapa b) se realiza en el punto de ebullición del disolvente o la mezcla de disolvente.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa b) de alquilación se realiza en presencia de yoduro potásico en una cantidad igual a aproximadamente el 5% en peso del compuesto de fórmula (III).

9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha reacción de descarbonilación en la posición 6 en la etapa c) o en la etapa e) se realiza a una temperatura comprendida entre 2C y 4 2C haciendo reaccionar el producto de fórmula (IV) o de fórmula (VI) respectivamente con trietilsilano en cloruro de metileno en presencia de eterato de trifluoruro de boro.

1. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal S-alquilisotiouronio de la etapa d) es áster mesilato de 4,4,5,5,5-pentafluoropentil del ácido carbamimidotioico, en presencia de hidróxido sódico y agua.

11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha etapa d) se realiza a una temperatura comprendida entre 55 2C y 75 2C, en un disolvente miscible en agua no alquilable en presencia de una base.

12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho disolvente es acetonitrilo y dicha base es trietilamina.

13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha reacción de desprotección de los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 17 en la etapa c) o en la etapa e), se realiza a una temperatura comprendida entre 5 2C y 4 2C, por tratamiento del producto de fórmula (IV) o fórmula (VI) respectivamente, con soluciones acuosas de una sal de ácido o un ácido prótico, que tienen un pH menor o igual a 4.

14. Proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicha reacción se realiza en un entorno de solución acuosa bifásica de ácido/cloruro de metileno.

15. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las reacciones de las etapas a), b) y c) y la reacción de descarbonilación de la etapa e) se realizan en una atmósfera inerte de argón o de nitrógeno.

16. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las reacciones de las etapas a), b) y c) y la reacción de descarbonilación de la etapa e) se realizan en condiciones tales como para minimizar la presencia de agua en el entorno de reacción.

17. Productos de fórmula general (IV), (V) y (VI) como intermedios en el proceso que se ha definido en las reivindicaciones 1-16.