Proceso para la preparación en forma cristalina de tibolona, (7 alfa, 17 alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona.

Proceso para la preparación en forma cristalina de tibolona, (7α

, 17α)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona.

Se describe un proceso para la preparación del compuesto (7α, 17α)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona), comúnmente conocido como Tibolona, que permite la obtención del compuesto con una alta pureza y el control de la composición polimórfica.

MP/md.

Proceso para la preparación en forma cristalina de tibolona, (7a, 17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in- 3-ona

Campo de la invención

La presente invención se refiere al sector de los procesos para la preparación de esteroides, y en particular a un proceso para la preparación en forma cristalina del compuesto (7a, 17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20- in-3-ona cuya fórmula (I) se muestra a continuación, comúnmente conocido con el nombre de tibolona:

Estado de la técnica

La tibolona es un esteroide sintético con actividad estrogénica, androgénica y progestogénica; gracias a estas características se utiliza desde hace tiempo para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento del síndrome postmenopáusico.

La tibolona existe en dos formas polimórficas distintas (llamadas forma 1 y forma 2), según se describe en la patente EP 389035 B1.

Como bien se conoce, el fenómeno del polimorfismo influye en las características físico-químicas de la molécula que lo expresa (estabilidad, punto de fusión y velocidad de disolución) y por consiguiente influye también en las propiedades de las composiciones farmacéuticas que de la misma pueden derivarse. Resulta evidente por lo tanto que poder controlar estos parámetros en el proceso de preparación del principio activo es un factor básico en las preparaciones farmacéuticas que permiten su empleo como fármaco.

La patente EP 389035 B1 muestra claramente cómo obtener la forma 1 y la forma 2. La forma 1 se obtiene por cristalización de mezclas de agua y acetona mientras que la forma 2 se obtiene por cristalización de disolventes orgánicos apolares.

En la patente no figura ninguna indicación sobre el grado de pureza y sobre la estabilidad de la tibolona obtenida.

Siempre es recomendable no emplear varios disolventes en la preparación de un principio activo, ya que debe considerarse el eventual residuo (toxicidad, impacto sobre la formulación) en la preparación farmacéutica.

El problema aumenta si en la preparación farmacéutica se quiere emplear no una única forma polimorfa, sino una mezcla de las dos.

En la patente EP 1121375 B1 se describe claramente cómo la tibolona tiende a originar una impureza característica (Org OM38) en la composición farmacéutica que crece a lo largo del tiempo a niveles inaceptables. Se trata del producto de isomerización del doble enlace de la posición 5(10) a la posición 4,5 favorecido por la conjugación del doble enlace con el carbonilo en posición 3:

Sin embargo tampoco la solución propuesta en la patente EP 1121375 B1 resuelve de manera satisfactoria el problema de la cantidad de impureza Org OM38, ni el de su aumento a lo largo del tiempo.

Por lo tanto, actualmente, se siente la exigencia de disponer de un proceso que permita obtener tibolona de forma estable a lo largo del tiempo, controlando su composición polimórfica y su pureza de una forma sencilla y reproducible.

Sumario de la invención

El objetivo de la presente invención es el de evitar los inconvenientes de los procesos de la técnica conocida.

La presente invención alcanza dicho objetivo con un proceso para la preparación de tibolona en forma cristalina (7a, 17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona cuya fórmula (I) se muestra a continuación,

(O

que comprende las siguientes operaciones:

1) preparar una solución de tibolona en acetona en presencia de piridina;

2) preparar una solución acuosa de una base;

3) transferir la solución de tibolona del punto 1) a la solución acuosa del punto 2) con agitación;

4) filtrar la tibolona obtenida;

5) secar la tibolona.

Los inventores han descubierto que son elementos clave del proceso el uso de la mezcla acetona-piridina como disolvente orgánico con el que preparar la solución de tibolona del punto 1), y la presencia de una base (orgánica o inorgánica) en la solución acuosa del punto 2) a la que se añade la solución de tibolona del punto 1).

La simple mezcla de las dos soluciones lleva a la cristalización de la tibolona con las características deseadas. En particular, los inventores han observado que el proceso permite controlar la composición polimórfica y el contenido de impureza Org OM38 (definida en adelante como impureza C), que se reduce en la precipitación al contrario de lo que ocurre con la micronización mecánica empleada por los procesos de la técnica conocida, que lleva a un incremento de la cantidad de dicha impureza; además, el producto obtenido en el proceso goza de estabilidad química a lo largo del tiempo, dando lugar a un reducidísimo incremento de impureza C, y por lo tanto puede considerarse idóneo para ser utilizado para la preparación de composiciones farmacéuticas.

Por otro lado, el proceso de la invención no requiere el empleo de reactivos costosos ni/o peligrosos, ni de aparatos especiales o métodos sofisticados de purificación poco adecuados para la aplicación industrial a amplia escala.

Descripción detallada de la invención

Las características y las ventajas de la invención se ilustrarán detalladamente en la siguiente descripción.

La operación según el punto 1) de la invención consiste en la preparación de una solución de tibolona en bruto en un disolvente constituido por acetona que contenga una baja cantidad de piridina, generalmente entre el 0,025% y el 0,1% en volumen. La concentración peso/volumen (p/v) de la solución de partida está comprendida preferiblemente entre 2 y 10 g de tibolona por 100 mi de disolvente.

Esta solución se emplea generalmente a una temperatura comprendida entre 20 y 50 2C.

La base empleada para la preparación de la solución acuosa (segunda operación de la invención) puede ser tanto orgánica como inorgánica; las bases preferidas son la piridina y el carbonato de potasio. Esta solución también está muy diluida en la base, pudiendo tener una concentración p/v comprendida entre 0,01 y 0,15 g aproximadamente de base por 100 mi de disolvente.

Esta solución, antes de añadir la solución de tibolona en acetona, puede tener una temperatura comprendida entre 0 y 50 -C aproximadamente.

La unión de las dos soluciones anteriormente descritas (operación 3 de la invención) puede realizarse muy rápidamente, o bien con tiempos de hasta una hora aproximadamente (por ejemplo a través de goteo de la solución de acetona en la solución acuosa).

Esta operación puede realizarse añadiendo o no una semilla de una de las dos formas polimórficas 1 y 2; en caso de que no se añada dicha semilla la relación entre las dos formas estará determinada por las condiciones de precipitación, mientras que en general la adición de la semilla conduce a la formación selectiva de la forma correspondiente a la propia semilla.

Las operaciones 3 y 4 se realizan según los métodos conocidos en el sector; tras la filtración, el producto cristalino presente en el filtro puede lavarse o no con una solución correspondiente a la solución producida en la operación 1) (que no contiene obviamente tibolona) o a la solución producida en la operación 2).

La invención se ilustrará con mayor detalle en los siguientes ejemplos.

En las pruebas experimentales que se muestran a continuación, los datos relativos a la impureza C son títulos HPLC calculados contra una muestra auténtica de la propia impureza C.

El micronizador mecánico utilizado es de tipo Jet Mill.-

La composición polimórfica se calcula mediante análisis IR como se describe en la patente EP 389035 B1.

El agua PPI utilizada en las pruebas es agua estéril, en bolsas para preparaciones inyectables, obtenida a través de proveedores industriales habilitados como FRESENIUS KABI ITALIA S.p.A. y S.A.L.F. S.p.A.

Todos los porcentajes indicados en los ejemplos son en peso a no ser que se indique otra cosa; los polimorfos 1 y 2 aparecen identificados respectivamente como P1 y P2.

EJEMPLO 1

Se disuelve 1 kg de tibolona, que contiene el 0,63% de impureza C, en 20 litros de acetona a la que se han añadido 20 mi de piridina; la solución se mantiene a 25 2C. Aparte se preparan 20 litros de agua PPI que contiene 20 mi de piridina y se calienta la solución acuosa a 40 2C.

Se añade gota a gota la solución que contiene el producto sobre la solución acuosa rápidamente y con agitación.

Una vez terminada la carga se enfría el sistema hasta 0 + 5 2C; se observa la formación de una suspensión. A la temperatura de 0 + 5 2C, se filtra en un Buchner.

Se seca hasta peso constante en vacío a 40 2C.

Gracias a una medición HPLC en el producto sólido obtenido de esta forma...

1. Proceso para la preparación en forma cristalina de tibolona (7a, 17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20- in-3-ona, cuya fórmula (I) se muestra a continuación,

que comprende las siguientes operaciones:

1) preparar una solución de tibolona en acetona en presencia de piridina;

2) preparar una solución acuosa de una base;

3) transferir la solución de tibolona del punto 1) a la solución acuosa del punto 2) con agitación;

4) filtrar la tibolona obtenida;

5) secar la tibolona.

2. Proceso para la preparación en forma cristalina de tibolona (7a, 17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20- in-3-ona según la reivindicación 1, en el que la base empleada para la preparación de la solución acuosa de la operación 2) es una base inorgánica.

3. Proceso para la preparación en forma cristalina de tibolona (7a, 17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20- in-3-ona según la reivindicación 1, en el que la solución de tibolona en acetona/piridina se emplea a una temperatura comprendida entre 20 y 50 2C.

4. Proceso para la preparación en forma cristalina de tibolona (7a, 17a)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-

in-3-ona según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa de la operación 2) contiene una semilla de cristalización del polimorfo deseado de tibolona.