Proceso para la preparación de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.

Proceso para la preparación de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

o una sal de adición de ácido del mismo, que incluye el paso de

(a') someter a reacción un compuesto de fórmula general (V),

donde R representa alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), alquilen(C1-3)fenilo, alquilen(C1-3)naftilo, tetrahidropiranilo o -C(≥O)-alquilo(C1-6),

con clorhidrato de dimetilamina y paraformaldehído en un medio de reacción inerte bajo condiciones de Mannich y

(a'') resolver a continuación el compuesto de fórmula general (VI) así obtenido, en la que R tiene el significado arriba definido y donde la resolución se lleva a cabo sometiendo a reacción un compuesto de fórmula general (VI) con un ácido quiral seleccionado de entre el grupo consistente en ácido L-(-)-dibenzoiltartárico y ácido L-(-)-dibenzoiltartárico·H2O, separando a continuación la sal así obtenida y liberando el compuesto correspondiente de fórmula general (I) en forma de la base libre,

(a) someter a reacción el compuesto de fórmula general (I) así obtenido,

donde R tiene el significado arriba definido, con un haluro de etil-magnesio en un medio de reacción inerte, bajo condiciones de Grignard,

(b) transferir el compuesto de fórmula general (II) así obtenido.**Fórmula**

Proceso para la preparación de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilprop¡l)fenol

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- meti I pro p i I )fe n o I.

Los compuestos dimetil-(3-ar¡lbut¡l)-amina sustituidos son una clase de ingredientes activos que tienen una excelente eficacia analgésica y muy alta tolerabilidad, y se dan a conocer,Ínter alia, en el documento EP 693 475. En particular, el (1R,2R)-3-(3-d¡met¡lamino-1-etil-2-metilpropil)fenol ha demostrado ser un candidato muy prometedor para el desarrollo de analgésicos en ensayos clínicos.

Por ello, un objeto de la presente invención consistía en proporcionar un proceso que permitiera preparar el (1 R,2R)- 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol mediante una vía corta, con un buen rendimiento global, bajo condiciones medioambientalmente aceptables.

En particular, en el proceso de la presente invención todos los estereocentros pueden ser establecidos mediante el control del sustrato con una formación prácticamente exclusiva de un único diastereoisómero, evitando así complicados pasos de purificación para separar los estereoisómeros y costosos reactivos quirales, catalizadores o ligandos. Dado que en el proceso de la presente invención ya no se forma ningún producto secundario no deseado, cada lote puede funcionar a su capacidad óptima.

El objeto de la presente invención se cumple mediante la provisión de un proceso para la preparación de (1R,2R)-3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, o una sal de adición de ácido del mismo, que incluye el paso de

(a') someter a reacción un compuesto de fórmula general (V),

en la que R representa alquilo(Ci.6), clcloalquilo(C3.8), alquilen(Ci.3)fen¡lo, alqullen(Ci.3)naft¡lo, tetrahldroplranilo o -C(=)-aiqu¡lo(Ci_6),

con clorhidrato de dimetilamlna y paraformaldehído, en un medio de reacción Inerte, bajo condiciones de Mannlch y

(a") resolver a continuación el compuesto de fórmula general (VI) así obtenido,

R

Ü

(VI).

en la que R tiene el significado arriba definido, donde la resolución se lleva a cabo sometiendo a reacción un compuesto de fórmula general (VI) con un ácido quiral seleccionado de entre el grupo consistente en ácido L-(- )-dibenzoiltartárico y ácido L-(-)-dibenzoiltartárico H2, separando a continuación la sal así obtenida y liberando el compuesto correspondiente de fórmula general (I) en forma de la base libre,

(a) someter a reacción el compuesto de fórmula general (I) así obtenido,

:

R

O

(S)

(I),

donde R tiene el significado arriba definido,con un haluro de etil-magnesio en un medio de reacción inerte, bajo condiciones de Grignard,

(b) transferir el compuesto de fórmula general (II) así obtenido,

(H).

donde R tiene el significado arriba definido,a un compuesto de fórmula general i

N'

en la que R tiene el significado arriba definido, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácido, donde la transferencia se lleva a cabo por (b1), sometiendo el compuesto de fórmula general (II) a deshidrataclón y (b") hidrogenando el compuesto de fórmula general (Vil) así obtenido,

R

(

en la que R tiene el significado arriba definido, utilizando un catalizador adecuado, en un medio de reacción inerte, en presencia de hidrógeno,

(c) desproteger el compuesto de fórmula general (III) así obtenido para obtener (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- 15 metilpropil)fenol de fórmula (IV),

(d) opcionalmente convertir el (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol así obtenido en una sal de adición de ácido.

Preferentemente, en los compuestos de fórmula general (l)R representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, tere-butilo, n-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo, -C(=)-CH3, -C(=)-C2H5, -C(=)-CH(CH3)2 o -C(=)-C(CH3)3. De forma particularmente preferente, en los compuestos de fórmula general (l)R representametilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo o -C(=)-CH3. Más concretamente, en los compuestos de fórmula general (l)R representa preferentemente metilo, bencilo o tetrahidropiranilo.

De forma incluso más preferente, en la fórmula general (I) R representa metilo. Así, de forma especialmente preferente.se somete a reacción (S)-3-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-metoxifen¡l)-2-met¡lpropan-1-ona con un haluro de etil- magnesio en un medio de reacción inerte, bajo condiciones de Grignard.

Preferentemente, como haluro de etil-magnesio en el paso a) se utiliza bromuro de etil-magnesio o cloruro de etil- magnesio.

La reacción de acuerdo con el paso (a) se lleva a cabo preferentemente en un medio de reacción inerte, preferentemente en un éter orgánico, por ejemplo, seleccionado de entre el grupo consistente en dletll éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, terc-butllmetlléter o cualquier mezcla de éstos. La reacción se lleva a cabo preferentemente en tetrahidrofurano con cloruro de etil-magnesio a una concentración de cloruro de etil-magnesio de ,5M a 2M. De forma particularmente preferente, la reacción se lleva a cabo con una concentración 1M o 2M de cloruro de etil-magnesio.

El proceso de la presente invención tal como se define más arriba y en la reivindicación 1 incorpora un proceso para preparar (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, o una sal de adición de ácido del mismo, que incluye el paso de

(a) someter a reacción un compuesto de fórmula (I),

(D,

donde R representa alquilo(Ci_6), c¡cloalqu¡lo(C3-8), alquilen(Ci.3)fenilo, alquilen(Ci.3)naftilo, tetrahidropiranilo o - C(=)-alquilo(Ci-6), con un haluro de etil-magnesio en un medio de reacción inerte, bajo condiciones de Grignard,

(b) transferir el compuesto de fórmula general (II) así obtenido,

(Jl).

donde R tiene el significado arriba definido, a un compuesto de fórmula general (III),

donde R tiene el significado arriba definido, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácido,

(c) desproteger el compuesto de fórmula general (III) así obtenido para obtener (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-

metilpropil)fenol, de fórmula (IV)

(d) opcionalmente convertir el (1R,2R)-3-(3-dimet¡lamino-1-etil-2-metilpropil)fenol así obtenido en una sal de adición de ácido.

Preferentemente, R representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo, -C(=)-CH3, -C(=)-C2Hs, -C(=)-CH(CH3)2 o -C(=)-C(CH3)3 en los compuestos de fórmulas generales (I), (II) y (III). De forma especialmente preferente, R representa metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo o -C(=)-CH3 en los compuestos de fórmulas generales (I), (II) y (III). De forma particularmente

preferente, R representa metilo, bencilo o tetrahidropiranilo en los compuestos de fórmulas generales (I), (II) y (III).

De forma incluso más particularmente preferente, R representa metilo en las fórmulas generales (I), (II) y (III). Por tanto, la (S)-3-(d¡met¡lam¡no)-1-(3-metoxifen¡l)-2-met¡lpropan-1-ona (la) se transforma en (1R,2R)-3-(3-dimetilamino- 1 -etil-2-metilpropil)fenol mediante la siguiente secuencia de etapas (esquema 1).

Esquema 1

(la)

(lia)

(b)

(c)

(Illa)

OV)

Cuando R representa metilo en la fórmula general (III), el compuesto (Illa) preferentemente se somete a reacción con ácido bromhídrico o ácido metanosulfónico y metionina o hidruro de düsobutll-aluminio en un medio de reacción, preferentemente en un medio de reacción seleccionado de entre el grupo consistente en dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, terc-butilmetiléter y mezclas de los mismos, para obtener (1R,2R)-3-(3- dimetilamino-1 -etil-2-metilpropil)fenol, de fórmula (IV).

Cuando R representa alquilo(Ci_6), excepto metilo, en la fórmula general (III), el compuesto respectivo de fórmula general (III) preferentemente se somete a reacción con ácido bromhídrico o hidruro de diisobutil-aluminio en un medio de reacción, preferentemente en un medio de reacción seleccionado de entre el grupo consistente en dietil éter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, terc-butilmetiléter y mezclas de los mismos, para obtener (1R,2R)-3-(3-dimet¡lamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, de fórmula (IV).

Proceso para la preparación de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-et¡l-2-met¡lprop¡l)fenol, o una sal de adición de ácido del mismo, que incluye el paso de

(a1) someter a reacción un compuesto de fórmula general (V),

donde R representa alquilo(Ci_6), cicloalquilo(C3.8), alqu¡len(Ci.3)fen¡lo, alquilen(Ci_3)naftilo, tetrahidropiranilo o -C(=)-alquilo(Ci_6),

con clorhidrato de dlmetllamina y paraformaldehído en un medio de reacción inerte bajo condiciones de Mannich y

(a") resolver a continuación el compuesto de fórmula general (VI) así obtenido,

(VJ),

en la que R tiene el significado arriba definido y donde la resolución se lleva a cabo sometiendo a reacción un compuesto de fórmula general (VI) con un ácido quiral seleccionado de entre el grupo consistente en ácido L-(-)-dibenzoiltartárico y ácido L-(-)-d¡benzo¡ltartáricoH2, separando a continuación la sal así obtenida y liberando el compuesto correspondiente de fórmula general (I) en forma de la base libre,

(a) someter a reacción el compuesto de fórmula general (I) así obtenido,

R

O

Y.

donde R tiene el significado arriba definido, con un haluro de etil-magnesio en un medio de reacción inerte, bajo condiciones de Grignard,

(b) transferir el compuesto de fórmula general (II) así obtenido,

CH

donde R tiene el significado arriba definido,a un compuesto de fórmula general i

donde R tiene el significado arriba definido, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácido, donde la transferencia (b1) se lleva a cabo sometiendo el compuesto de fórmula general (II) a deshidratación y (b") hidrogenando el compuesto de fórmula general (Vil) así obtenido,

R

donde R tiene el significado arriba definido, utilizando un catalizador adecuado, en un medio de reacción inerte, en presencia de hidrógeno,

(c) desproteger el compuesto de fórmula general (III) así obtenido para obtener (1R,2R)-3-(3-dimetilamino- 1 -etil-2-metilpropil)fenol, de fórmula (IV),

(d) opcionalmente convertir el (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol así obtenido en una sal de 15 adición de ácido.

2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque R representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, fenetilo, tetrahidropiranilo, -C(=)-CH3, -C(=)-C2H5, -C(=)-CH(CH3)2 o -C(=)-C(CH3)3.

3. Proceso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el haluro de etil-magnesio utilizado en el paso

(a) esun cloruro o un bromuro.

4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el medio de reacción inerte en el paso (a) se selecciona de entre el grupo consistente en dietil éter, tetrahidrofurano, 2- metiltetrahidrofurano, terc-butilmetiléter, diisopropil éter o cualquier mezcla de éstos.

5. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque, después del paso de

deshidratación (b'), la hidrogenación en el paso (b") se lleva a cabo por catálisis homogénea.

6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el paso de deshidratación (b1) está catalizado por ácido.

7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la hidrogenación en el paso (b") se lleva a cabo por catálisis heterogénea.

8. Proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque el catalizador utilizado para la hidrogenación se

selecciona de entre el grupo consistente en níquel Raney, paladio, paladio sobre carbono, platino, platino sobre carbono, rutenlo sobre carbono o radio sobre carbono.