Desfesoterodina en forma de una sal de ácido tartárico.

(R)-2-(3-Diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenol (desfesoterodina) en forma de una sal de ácido tartárico,

en el que la proporción molar de desfesoterodina con respecto a ácido tartárico asciende a aproximadamente 1 : 1.

Desfesoterodina en forma de una sal de ácido tartárico La invención se refiere a desfesoterodina en forma de una sal de ácido tartárico, en particular en la “forma R” polimoría, así como a un procedimiento para su preparación. En un segundo aspecto, la invención se refiere a la desfesoterodina de acuerdo con la invención en forma microencapsulada.

Fesoterodina es un agente antimuscarínico para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Con fesoterodina se mejoraron claramente los síntomas de la vejiga hiperactiva que los pacientes sentían como muy molestos. En todos los puntos finales clínicamente relevantes de los dos estudios de fase III (2, 3) (acontecimientos de incontinencia de urgencia/24 h, frecuencia de la micción, volumen de la micción mediano) pudieron conseguirse mejoras estadísticamente significativas en comparación con el placebo. La fesoterodina se comercializa actualmente con el nombre comercial Toviaz®. La fesoterodina es un profármaco. Tras la toma oral tiene lugar una activación del

profármaco para obtener el metabolito activo mediante esterasas en el organismo humano.

El nombre de la IUPAC de fesoterodina [INN] es isobutirato de 2-[ (1R) -3- (diisopropilamino) -1-fenilpropil]-4 (hidroximetil) fenilo. La estructura química de fesoterodina se representa en la siguiente fórmula (1) :

(1) Fesoterodina Las vías de síntesis para fesoterodina pueden derivarse del documento EP 1 077 912 B1. Las sales de fesoterodina se describen en el documento EP 1 230 209 B1.

La fesoterodina no es especialmente estable frente a la hidrólisis. Considerando este hecho se propusieron en el documento WO 2007/141298 formulaciones de comprimidos de fesoterodina, que contienen fesoterodina en forma de la sal de fumarato o de hidrogenofumarato y un estabilizador frente a la hidrólisis, siendo el estabilizador preferentemente xilitol. El uso de xilitol en formulaciones farmacéuticas es, sin embargo, indeseado con frecuencia. Además se ha mostrado que a pesar del uso de xilitol es problemático el procesamiento de correspondientes formulaciones farmacéuticas debido a las propiedades higroscópicas. Además son también problemáticas las formas farmacéuticas resultantes en cuanto a la estabilidad de almacenamiento, por ejemplo se requieren para el envasado láminas costosas con baja permeabilidad al vapor de agua.

Por tanto era objetivo de la presente invención superar los inconvenientes mencionados anteriormente.

En particular, un objetivo de la invención era proporcionar un principio activo farmacéutico para el tratamiento de la vejiga hiperactiva que no presentará propiedades higroscópicas indeseadas y pudiera procesarse ventajosamente. Para garantizar una buena procesabilidad, el principio activo debía proporcionarse en una forma que pudiera fluir bien, pudiera verterse bien, no fuera higroscópica y pudiera comprimirse bien.

Además era objetivo de la invención proporcionar un principio activo farmacéutico para el tratamiento de la vejiga hiperactiva que presentara en el contexto de una formulación farmacéutica una estabilidad en almacenamiento ventajosa. La estabilidad en almacenamiento ventajosa debe conseguirse en particular también cuando se usan láminas convencionales para el envasado con una permeabilidad al vapor de agua de media a alta.

Además era objetivo de la invención proporcionar un principio activo farmacéutico para el tratamiento de la vejiga hiperactiva, que presentara esencialmente una solubilidad igual que el fumarato de fesoterodina o hidrogenofumarato de fesoterodina y como consecuencia en una administración oral fuera esencialmente bioequivalente a fumarato de fesoterodina o hidrogenofumarato de fesoterodina.

Los objetivos mencionados anteriormente pudieron conseguirse sorprendentemente, usándose en lugar de fumarato de fesoterodina o hidrogenofumarato de fesoterodina una sal de ácido tartárico del metabolito de fesoterodina “desfesoterodina”, en particular en la forma R polimoría descrita a continuación.

Por tanto es objeto de la invención una desfesoterodina en forma de una sal de ácido tartárico así como un procedimiento para su preparación.

La desfesoterodina se conoce en el estado de la técnica y puede prepararse por ejemplo de acuerdo con el documento WO 2005/012227. La desfesoterodina es un compuesto de acuerdo con la siguiente estructura (2) :

(2) Desfesoterodina Además, la expresión “desfesoterodina” puede comprender también enantiómeros o racematos del compuesto de 10 acuerdo con la estructura (2) . La expresión “desfesoterodina” describe por consiguiente 2- (3-diisopropilamino-1fenilpropil) -4-hidroximetilfenol, en particular (R) -2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroximetilfenol.

El ácido tartárico se conoce en el campo técnico también como ácido 2, 3-dihidroxisuccínico. En el contexto de esta invención puede usarse ácido tartárico como ácido D- (-) -tartárico, ácido L- (+) -tartárico, ácido meso-tartárico o 15 cualquier mezcla de los mismos, por ejemplo como racemato DL.

Ã?cido D- (-) -tartárico Ã?cido L- (+) -tartárico Ã?cido meso-tartárico En una forma de realización preferente se usa ácido L- (+) -tartárico.

En la sal de desfesoterodina de acuerdo con la invención asciende la proporción molar de desfesoterodina con respecto a ácido tartárico a aproximadamente 1 : 1.

Básicamente puede encontrarse la sal de desfesoterodina de acuerdo con la invención por ejemplo en forma amoría, forma cristalina o en forma de una solución sólida. Preferentemente, la sal de desfesoterodina de acuerdo con la invención se encuentra en forma cristalina.

En una forma de realización preferente se usa la sal de desfesoterodina cristalina de acuerdo con la invención en la 30 “forma R” polimoría.

La sal de desfesoterodina cristalina de acuerdo con la invención, en particular la forma R de acuerdo con la invención está caracterizada según esto por una red cristalina con estructura de capas. La figura 1 muestra según esto la estructura de capas en un monocristal de la forma R. Entre las capas pueden depositarse moléculas de disolvente. Se ha mostrado de manera inesperada que en particular una sal de desfesoterodina de acuerdo con la invención con estructura de capas soluciona los objetivos mencionados anteriormente.

La sal de desfesoterodina cristalina de acuerdo con la invención, en particular la forma R de acuerdo con la invención, se encuentra preferentemente en un sistema cristalino monoclínico. 40 La forma R está definida además por los siguientes parámetros determinados por medio de análisis de monocristal:

Grupo espacial: Métrica celular: a b c α β γ Volumen celular V: Moléculas por célula elemental Z: P 21 15, 5 Ã 11, 2 Ã 22, 5 Ã 90 º 93, 9 º 90 º 3899 Ã3 4

La “forma R” de acuerdo con la invención de la sal de desfesoterodina se caracteriza además preferentemente por que en los diagramas de difracción de rayos de los polvos (= difractometría de rayos X en polvo) en la escala 2-theta con λ = 1, 54 Ã (Cu Kα) se producen reflejos característicos en aproximadamente 11, 7 º +/-0, 2 º , 18, 4 º +/-0, 2 º y 18, 8 º +/-0, 2 º . Otros reflejos característicos se encuentran por ejemplo en 16, 0 º +/-0, 2 º , 16, 8 º +/-0, 2 º , 18, 6 º +/0, 2 º , 20, 6 º +/-0, 2 º , 20, 7 º +/-0, 2 º , 21, 8 º +/-0, 2 º , 22, 0 º +/-0, 2 º , 23, 2 º +/-0, 2 º , 23, 6 º +/-0, 2 º , 24, 9 º +/-0, 2 º y 29, 5 º +/-0, 2 º .

Los diagramas de difracción de rayos X de los polvos se obtienen en configuración de reflexión (geometría de Bragg-Brentano) . Como soportes para muestras sirven soportes de PMMA con espacio para muestras de 20, 0 mm de diámetro y 1 mm de profundidad. Las mediciones se realizan con una fuente de radiación de rayos X con ánodo de cobre con una tensión del generador de 40 KV y 40 mA de corriente en un circuito de medición de 435, 0 mm. La detección se realiza con un detector rápido y altamente sensible, localmente sensible (Vantec-1 de la empresa Bruker axs, Karlsruhe) .

Un difractograma de rayos X en polvo (a continuación designado como “XRPD”) de la forma polimoría R está mostrado en la figura 2. El objeto de la invención es por consiguiente una sal de ácido tartárico de desfesoterodina, caracterizada por el XRPD de acuerdo con la figura 2.

La sal de desfesoterodina cristalina de acuerdo con la invención, en particular la forma R de acuerdo con la invención presenta preferentemente un punto de fusión de aproximadamente 166 º C a 170 º C. La determinación del punto de fusión se realiza... [Seguir leyendo]

1. (R) -2- (3-Diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroximetilfenol (desfesoterodina) en forma de una sal de ácido tartárico, en el que la proporción molar de desfesoterodina con respecto a ácido tartárico asciende a 5 aproximadamente 1 : 1.

2. Sal de desfesoterodina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que se trata de ácido L- (+) -tartárico.

3. Sal de desfesoterodina de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en forma cristalina. 10

4. Sal de desfesoterodina de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la red cristalina presenta una estructura de capas.

5. Sal de desfesoterodina de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en la que el sistema cristalino es monoclínico. 15

6. Sal de desfesoterodina de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 a 5, en donde la sal de desfesoterodina presenta en el difractograma de rayos X en polvo en la escala 2-theta λ = 1, 54 Ã (Cu Kα) reflejos característicos a 11, 7 º +/-0, 2 º , 18, 4 º +/-0, 2 º y 18, 8 º +/-0, 2 º (“forma R” polimoría) .

7. Sal de desfesoterodina de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 a 6, en la que el punto de fusión se encuentra en el intervalo de 166 º C a 170 º C.

8. Procedimiento para la preparación de (R) -2- (3-diisopropilamino-1-fenilpropil) -4-hidroximetilfenol (desfesoterodina)

en forma de una sal de ácido tartárico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende las etapas 25

(i) disolver desfesoterodina en un primer disolvente,

(ii) disolver ácido tartárico en un segundo disolvente, presentando el primer y el segundo disolventes preferentemente una polaridad medida a 20 º C de 0, 4 a 0, 9,

(iii) combinar las soluciones de las etapas (i) y (ii) ,

(iv) dejar cristalizar desfesoterodina en forma de la sal de ácido tartárico, dado el caso mediante enfriamiento de la solución de la etapa (iii) hasta temperaturas de -50 º C a 15 º C; realizándose las etapas (i) a (iii) dado el caso a una temperatura de 20 º C a 80 º C.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el primer y el segundo disolventes son idénticos y se 35 seleccionan de butanona o tetrahidrofurano.

10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 o 9, que comprende la etapa (v) de secar la desfesoterodina resultante en forma de la sal de ácido tartárico a presión reducida, en el que las condiciones de secado se seleccionan de modo que la desfesoterodina resultante en forma de la sal de ácido tartárico presenta un contenido de disolvente residual inferior al 2 % en peso.

11. Uso de desfesoterodina en forma de una sal de ácido tartárico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una formulación farmacéutica, que en la toma oral es esencialmente bioequivalente a una formulación farmacéutica correspondiente con fumarato de fesoterodina o hidrogenofumarato de fesoterodina.

12. Uso de una lámina con una permeabilidad al vapor de agua de 0, 1 g/m2d a 2, 0 g/m2d para el envasado de una forma farmacéutica que contiene desfesoterodina para la administración oral, en forma de una sal de ácido tartárico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7.

13. Producto intermedio farmacéutico, constituido por un núcleo (a) y una envuelta (b) , en el que (a) el núcleo contiene sal de ácido tartárico de desfesoterodina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 como principio activo y

(b) la envuelta contiene uno o varios coadyuvantes farmacéuticos que modifican la liberación del principio activo. 55

14. Forma farmacéutica oral, preferentemente en forma de un comprimido, que contiene un producto intermedio farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 13.