Procedimiento de preparación de halogenuros de N-alquil-naltrexona.

Ion doble de N-metil-naltrexona, de la fórmula:**Fórmula**

en forma de anhidro o de hidrato.

Procedimiento de preparación de halogenuros de N-alquil-naltrexona

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de halogenuros de N-alquil-naltrexona.

Los derivados cuaternarios N-alquilo de la naltrexona (siendo una nomenclatura de la naltrexona (5a)-17- (ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona o también N-ciclopropilmetil-noroximorfona) son conocidos por sus aplicaciones terapéuticas, especialmente la N-metil-naltrexona, cuya utilización permite acompañar a un tratamiento morfínico en un paciente reduciendo de manera significativa los efectos secundarios indeseables de la morfina y sus derivados, especialmente al nivel del tracto gastrointestinal.

Por N-metil-naltrexona, se entiende más particularmente (R)-N-metil-naltrexona, es decir, el compuesto de configuración (R) con relación al átomo de nitrógeno, siendo bien conocido por el experto en la materia que la (S)-N- metil tiene una actividad opuesta a la buscada para acompañar un tratamiento morfínico.

La configuración del amonio cuaternario de la N-metil-naltrexona de fórmula siguiente se ha determinado por RMN 1H de los diastereoisómeros aislados (R) y (S):

configuración (S) del amonio (metil ecuatorial): Ri representa un grupo metilo y R2 representa un grupo metilciclopropilo, y

configuración (R) del amonio (metil axial): R2 representa un grupo metilo y R2 representa un grupo metilciclopropilo.

Los desplazamientos químicos en RMN 1H del grupo metilo (referencia TMS o tetrametilsilano) son a 3,62 ppm para la configuración (R) y a 3,13 ppm para la configuración (S).

La patente US 4 176 186 (Boehringer Ingelheim GmbH) describe los derivados cuaternarios de noroximorfona así como los procedimientos de las preparaciones de éstos. Sin embargo, los procedimientos descritos comprenden condiciones, especialmente de presión, de cantidad necesaria de reactivo, de conversión por intercambio aniónico sobre columna, que no son compatibles con la aplicación industrial buscada.

La solicitud de patente WO 24/43964 A2 describe un procedimiento a presiones menos elevadas, que comprende la utilización de un sistema disolvente anhidro, especialmente la 1-metil-2-pirrolidona, pero que sin embargo todavía presenta inconvenientes en términos de impurezas cuyo contenido necesario suficientemente bajo da lugar inevitablemente a un rendimiento no satisfactorio.

Existe así un interés que crece sin cesar de poder disponer de un procedimiento que permita producir a escala industrial tales derivados, en las mejores condiciones de producción (seguridad, medio ambiente) y de rendimiento.

Se ha encontrado ahora de manera muy sorprendente e inesperada un procedimiento que permite mejorar de forma muy ventajosa a la vez las condiciones de realización en términos de seguridad, tanto para el personal como para el medio ambiente, y el rendimiento del producto final deseado, a saber un halogenuro de N-alquil-naltrexona, en particular el bromuro de N-metil-naltrexona.

De acuerdo con la invención, se puede llevar a cabo un procedimiento que comprende las etapas según el esquema 1 siguiente.

Esquema 1:

Bromuro de N-metil-naltrexona, a partir del hidrocloruro de Noroximorfona

ííoroxmiorfoiia, hidrocloruro

Naltrexona

O- Bencil- naltrexona

O- Bencil- N- me til- naltrexona, metüsulfato

CH3SO4'

N AIQTULACIÓN

O-BBNdLACIÓN

CUATEKNIZACIÓN

DES liUNC ILACIÓN

N-Metil-naltresona, metüsulíato

N- Me til- naltrexona1 ion doble1

N-- Me til- naltrexona, bromuro 'bruto1

HBr 48% I Metanol/Agua

ENTEECAMBIO

PURTUTCACTON

1) Metanol/Agua

2) Acetona/Agua

> //

HO -q

N- me til- naltrexona bromuro 'puro'

En el texto que sigue, los compuestos de partida y los reactivos citados para el procedimiento según la invención, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles en el mercado o están descritos en la bibliografía,

o bien se pueden preparar según los métodos que están descritos allí, o que son conocidos por el experto en la técnica.

La presente invención tiene por tanto particularmente por objeto un compuesto intermedio nuevo, que sin pretender sin embargo estar ligado a ninguna teoría, se presenta bajo la forma de un ión doble que tiene la fórmula (I) siguiente (que puede ser denominado así ión doble de N-metil-naltrexona):

Los diaestereoisómeros respectivos de configuraciones (R) y (S) con relación al átomo de nitrógeno del ión N-metil- naltrexona, así como sus mezclas, comprendiendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Además de su forma anhidra, el ión doble N-metil-naltrexona puede existir igualmente en forma de hidrato.

Por hidrato, se entiende según la invención una forma de asociación o de combinación del compuesto de fórmula (I) con una o varias moléculas de agua de cristalización en la red cristalina, es decir, con exclusión del agua de inserción en los micro-canales de los cristales (o «agua de impregnación »), pudiendo determinarse el hidrato al principio por análisis sobre el monocristal, después verificado rutinariamente por análisis comparativo de difractogramas (o diagrama de polvos), como es bien conocido por el experto en la materia e ¡lustrado en el ejemplo 1.

Dichos hidratos forman igualmente parte de la invención. Por ejemplo, se pueden nombrar las formas hemihidrato, dihidrato y trihidrato.

Según un modo de realización particular de la invención, el ión doble de fórmula (I) presenta una configuración (R) frente al átomo de nitrógeno y está en forma de hidrato.

Este compuesto nuevo ión doble N-metil-naltrexona, de fórmula (I), puede prepararse ventajosamente por un procedimiento que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar metilsulfato de N-metil-naltrexona en disolución acuosa con un agente alcalino elegido del grupo constituido por carbonato de sodio (Na2COs), carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de cesio, carbonato de estroncio y las mezclas de éstos, para un pH de la disolución acuosa comprendido entre 7 y 1, de preferencia entre 9,5 y 9,8 y a una temperatura comprendida entre 15 y 3 °C, de preferencia alrededor de 2 °C.

La presente invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación del bromuro de N-metil- naltrexona, que comprende al menos las etapas que consisten en:

(i) hacer reaccionar metilsulfato de N-metil-naltrexona en disolución acuosa con un agente alcalino elegido del grupo constituido por carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de cesio, carbonato de estroncio y las mezclas de éstos para un pH del medio de reacción acuoso comprendido entre 7 y 1, de preferencia entre 9,5 y 9,8 y a una temperatura comprendida entre 15 y 3 °C, de preferencia alrededor de 2°C,después

(ii) hacer reaccionar el producto así obtenido con el ácido bromhídrico, con preferencia al 48 %, que se añade, para un pH del medio de reacción acuoso comprendido entre ,5 y 5, con preferencia del orden de 1, manteniendo con preferencia el contacto bajo agitación durante una hora más, para obtener así el bromuro de N-metil-naltrexona.

De preferencia, el agente alcalino se elige del grupo constituido por carbonato de sodio, carbonato de potasio y las mezclas de éstos.

Según un modo de realización particular, se puede añadir metanol al final de la etapa (ii) descrita anteriormente, se calienta el medio de reacción a una temperatura comprendida entre 2 y 8°C, por ejemplo entre 5 y 7°C, de preferencia alrededor de 6 °C, hasta una disolución casi total, después se separa por filtración el ligero producto insoluble restante, para enfriar a continuación el filtrado de metanol/agua, con preferencia a aproximadamente °C, para hacer cristalizar allí el bromuro de N-metil-naltrexona deseado.

Según otro modo de realización particularmente preferido, el producto insoluble obtenido al final de la etapa (I) descrita anteriormente se aísla después de escurrido, a continuación se pone en suspensión en una mezcla de metanol/agua, con preferencia 4/1, constituyendo así el medio de reacción acuoso para la etapa (ii) en la que la reacción con el ácido bromhfdrico, con preferencia al 48 %, que se añade, para un pH del medio de reacción acuoso comprendido entre ,5 y 5, con preferencia del orden de 3, se efectúa a una temperatura entre 2 y 8°C, por ejemplo entre 5... [Seguir leyendo]

1. Ion doble de N-metlI-naltrexona, de la fórmula:

en forma de anhidro o de hidrato.

2. lón doble N-metil naltrexona según la reivindicación 1, de configuración (R) frente al átomo de nitrógeno.

3. lón doble N-metil naltrexona según la reivindicación 1, de configuración (S) frente al átomo de nitrógeno.

4. lón doble N-metil naltrexona según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de hidrato elegido entre

la forma hemihidrato, dihidrato y trihidrato.

5. lón doble (R)-N-metil naltrexona, dihidrato según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 4.

6. Procedimiento de preparación del compuesto ión doble N-metil naltrexona, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar metilsulfato de N-metil naltrexona en disolución acuosa con un agente alcalino elegido del grupo constituido por carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de cesio, carbonato de estroncio y las mezclas de éstos, para un pH del medio de reacción acuoso comprendido entre 7 y 1.

7. Procedimiento de preparación del bromuro de N-metil-naltrexona, que comprende al menos las etapas que consisten en:

(i) hacer reaccionar metilsulfato de N-metil naltrexona en disolución acuosa con un agente alcalino elegido del grupo constituido por carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de cesio, carbonato de estroncio y las mezclas de éstos para un pH del medio de reacción acuoso comprendido entre 7 y 1, a continuación

(¡i) hacer reaccionar el producto así obtenido con el ácido bromhídrico que se añade, para un pH del medio de reacción acuoso comprendido entre ,5 y 5 y obtener así el bromuro de N-metlI-naltrexona.

8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7, caracterizado por que el agente alcalino se elige del grupo constituido por carbonato de sodio, carbonato de potasio y las mezclas de éstos.

9. El procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que se añade metanol al final de la etapa (ii), se calienta el medio de reacción a una temperatura comprendida entre 2 y 8 °C, después se separa por filtración el producto insoluble restante, para enfriar a continuación el filtrado en el que cristaliza el bromuro de N-metil-naltrexona deseado.

1. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el producto insoluble obtenido al final de la etapa (i) se aísla después de escurrido, a continuación se pone en suspensión en una mezcla de metanol/agua, que constituye así el medio de reacción acuoso para la etapa (¡I) en la que la reacción con el ácido bromhídrico se efectúa a una temperatura entre 2 y 8 °C, se separa a continuación por filtración el producto ¡nsoluble restante, para enfriar seguidamente el filtrado en el que cristaliza el bromuro de N-metil-naltrexona deseado.

11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 1, en el que se somete el bromuro de N- metll-naltrexona así obtenido a una etapa de purificación por disolución en una mezcla de acetona/agua, calentamiento a reflujo y después separación por filtración en caliente, precipitación del bromuro de N-metli- naltrexona mediante la puesta en contacto del filtrado callente con acetona calentada, enfriamiento del medio de reacción a una temperatura Inferior a °C, siendo recuperado por filtración el bromuro de N-metil-naltrexona así precipitado.

12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el metilsulfato de N-metil- naltrexona se obtiene sometiendo el metilsulfato de O-bencil-N-metil-naltrexona a una etapa de hidrogenación.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, en el que el metilsulfato de O-bencil-N-metil-naltrexona se obtiene haciendo reaccionar la O-bencil-naltrexona con dimetilsulfato, en acetona, en presencia de hidrogenocarbonato de

sodio, siendo mantenido el medio de reacción a reflujo durante un tiempo suficiente para una desaparición aceptable del compuesto O-bencil-naltrexona.

14. Metilsulfato de O-bencil-N-metil-naltrexona.

15. Metilsulfato de O-bencil N-metil naltrexona según la reivindicación 14, de configuración (R) frente al átomo de nitrógeno.

16. Metilsulfato de O-bencil N-metil naltrexona según la reivindicación 14, de configuración (S) frente al átomo de

nitrógeno.

17. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la O-bencil-naltrexona se obtiene por reacción de hidrocloruro de naltrexona, o de naltrexona base, con bromuro de bencilo, en acetona, en presencia de carbonato de potasio, siendo mantenido el medio de reacción a reflujo, después se enfría para filtrar a continuación, y se evapora

la acetona del filtrado para obtener el compuesto deseado bajo la forma de un aceite.

18. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que el hidrocloruro de naltrexona o la naltrexona base se obtiene por reacción de hidrocloruro de noroximorfona con brometil-ciclopropano, en dimetilacetamida, en presencia de hidrogenocarbonato de sodio, siendo calentado el medio de reacción a una temperatura comprendida entre 6 y

75 °C.