Pirazoles sustituidos, composiciones que los contienen, procedimiento de fabricación y utilización.

Producto de fórmula general (I) siguiente:**Fórmula**

en la que:

1) A y Ar se seleccionan independientemente del grupo constituido por: arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido;

1) L se selecciona del grupo constituido por: NH-CO-NH y O-CO-NH;

2) R1 se selecciona del grupo constituido por: H, R6, COR6, SO2R6, en el que R6 se elige entre H, OR7, NR8R9, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que R7 se elige entre H, fenilo, alquilo, y en el que R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido o bien R8 y R9 están unidos entre sí para formar un ciclo saturado de 5 a 8 eslabones que contiene de 0 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S y N;

3) X se selecciona del grupo constituido por: O y NH ;

4) R3 se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido;

5) R4a se selecciona del grupo constituido por: H o alquilo(C1-C4);

6) R4b se selecciona del grupo constituido por: H o alquilo(C1-C4);

7) R5 se selecciona del grupo constituido por: H, halógeno, R10, CN, O(R10), OC(O)(R10), OC(O)N(R10)(R11), OS(O2)(R10), N(R10)(R11), N≥C(R10)(R11), N(R10)C(O)(R11), N(R10)C(O)O(R11), N(R12)C(O)N(R10)(R11), N(R12)C(S)N(R10)(R11), N(R10)S(O2)(R11), C(O)(R10), C(O)O(R10), C(O)N(R10)(R11), C(≥N(R11))(R10), C(≥N(OR11))(R10), S(R10), S(O)(R10), S(O2)(R10), S(O2)O(R10), S(O2)N(R10)(R11); en el que cada R10, R11, R12 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquileno, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido, alquileno sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo sustituido.

el término " sustituido" hace referencia a uno o varios sustituyentes diferentes de H, elegido entre halógeno; alquilo; arilo; heteroarilo, cicloalquilo; heterociclilo; alquileno; alquinilo; OH; O-alquilo; O-alquileno; O-arilo; O-heteroarilo; NH2; NH-alquilo; NH-arilo; NH-heteroarilo; N-alquilo-alquilo' en el que alquilo' y alquilo son dos alquilos idénticos o diferentes; SH; S-alquilo; S-arilo; S(O2)H; S(O2)-alquilo; S(O2)-arilo; SO3H; SO3-alquilo; SO3-arilo; CHO; C(O)-alquilo; C(O)-arilo; C(O)OH; C(O)O-alquilo; C(O)O-arilo; OC(O)-alquilo; OC(O)-arilo; C(O)NH2; C(O)NH-alquilo; C(O)NHarilo; NHCHO; NHC(O)-alquilo; NHC(O)-arilo; NH-cicloalquilo; NH-heterociclilo.

Pirazoles sustituidos, composiciones que los contienen, procedimiento de fabricación y utilización

La presente invención se refiere principalmente a compuestos químicos nuevos, particularmente a pirazoles sustituidos, a las composiciones que los contienen, y a su utilización como medicamentos.

Más particularmente, y según un primer aspecto, la invención se refiere a nuevos pirazoles sustituidos específicos que presentan una actividad anticancerígena, a través de la modulación de la actividad de proteínas, en particular de quinasas.

Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilos de restos específicos de proteínas tales como restos de tirosina, serina o treonina. Dichas fosforilaciones pueden modificar de forma importante la función de las proteínas; así, las proteínas quinasas juegan un papel importante en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, incluyendo principalmente el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular, la migración celular o la supervivencia celular. Entre las diferentes funciones celulares en las que está implicada la actividad de una proteína quinasa, algunos procesos representan dianas atractivas para tratar las enfermedades cancerosas, así como otras enfermedades.

El documento WO 25/12256 describe pirazoles disustituidos y sus utilizaciones como inhibidores de las quinasas CDKs y GSK-3.

Asi, uno de los objetivos de la presente invención es proponer composiciones que tienen una actividad anticancerlgena, actuando en particular frente a las quinasas. Entre las quinasas para las que se investiga una modulación de la actividad, se pueden citar KDR, Tie2, VEGFR-1, PDGFR, FGFR, FLT1. Se prefieren las quinasas KDR y/o Tie2.

Estos productos responden a la fórmula general (I) siguiente:

A

/

Ar^L

en la que:

1) A y Ar se seleccionan independientemente del grupo constituido por: arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo

sustituido;

2) L se selecciona del grupo constituido por: NH-CO-NH y O-CO-NH;

3) R1 se selecciona del grupo constituido por: H, R6, COR6, SO2R6, en el que R6 se elige entre H, OR7, NR8R9, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el que R7 se elige entre H, fenilo, alquilo, y en el que Rs y R9 se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido o bien Rs y Rg están unidos entre si para formar un ciclo saturado de 5 a 8 eslabones que contiene de a 3 heteroátomos elegidos entre O, S y N;

4) X se selecciona del grupo constituido por: O y NH ;

5) R3 se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido;

6) R4a se selecciona del grupo constituido por: H y alquilo(C1-C4);

7) R4b se selecciona del grupo constituido por: H y alquilo(C1-C4);

8) R5 se selecciona del grupo constituido por: H, halógeno, R1, CN, O(R-io), OC(O)(Ri), OC()N(Rio)(Rn),

OS(2)(Rio), N(Rio)(Rh), N=C(Rio)(Rh), N(Ri)C(O)(Rh), N(Ri)C(O)O(Rh), N(R12)C()N(Rio)(Rh), N(Ri2)C(S)N(Rio)(Rii), N(Rio)S(2)(Rh), C(O)(R1), C(O)O(Ri), C()N(Rio)(Rh), C(=N(Rh))(Rio),

C(=N(ORn))(Rio), S(R-io), S()(Rio), S(2)(Rio), S(2)(Rio), S(2)N(Rio)(Rh); en el que cada Río, Rn, R12 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquileno, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido, alquileno sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo sustituido.

el término " sustituido" hace referencia a uno o varios sustituyentes diferentes de H, elegido entre halógeno; alquilo; arilo; heteroarilo, cicloalquilo; heterociclilo; alquileno; alquinilo; OH; O-alquilo; O-alquileno; O-arilo, O-heteroarilo; NH2; NH-alquilo; NH-arilo; NH-heteroarilo; N-alquilo-alquilo en el que alquilo y alquilo son dos alquilos idénticos o diferentes; SH; S-alquilo; S-arilo; S(2)H; S(2)-alquilo; S(2)-arilo; SO3H; S3-alquilo; S3-arilo; CHO; C()-alquilo; C()-arilo; C()H; C()-alquilo; C()-arilo; OC()-alquilo; OC()-arilo; C()NH2; C()NH-alquilo; C()NH- arilo; NHCHO; NHC()-alquilo; NHC()-arilo; NH-cicloalquilo; NH-heterociclilo.

Cuando R1 es H, las dos formas tautómeras indicadas más adelante pertenecen a la invención:

En los productos de fórmula (I), R1 es ventajosamente H.

En los productos de fórmula (I), R3es ventajosamente H y X es ventajosamente NH, o bien, R3 es ventajosamente metilo y X es ventajosamente O.

En los productos de fórmula (I), R5 es ventajosamente H.

Un sustituyente Ar según la invención puede elegirse entre fenilo, piridilo, tienilo, furilo, y pirrolilo, sustituido con R5, en el que Rs tiene la misma definición que R5.

En los productos de fórmula (I), Ar- L-A es ventajosamente:

X4=X?

\V //X2

M

LA

en el que cada X1, X2, X3 y X4 se elige independientemente entre N y C-Rs, en el que Rs tiene la misma definición que R5.

Más particularmente, R5 puede seleccionarse del grupo constituido por H, F, Cl, metilo, NH2, OCF3, y CONH2. Un sustituyente Ares ventajosamente un fenilo en el que Rs es H.

Un sustituyente A según la invención puede seleccionarse del grupo constituido por fenilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, y benzotiazolilo sustituido opcionalmente.

Más particularmente, un sustituyente A según la invención puede seleccionarse del grupo constituido por fenilo, pirazolilo e isoxazolilo; sustituido opcionalmente. Un sustituyente A es ventajosamente fenilo, sustituido opcionalmente.

Entre los productos de fórmula (I) objeto de la presente invención, se puede citar principalmente un primer grupo de productos para los que R4a y R4b son H, y A, Ar, L, R1, X, R3y R5 son tales como se han definido anteriormente.

Entre los productos del primer grupo se puede citar principalmente un primer sub-grupo de productos para los que:

1) A y Ar son fenilos, sustituidos opcionalmente;

2) L se selecciona del grupo constituido por: NH-CO-NH y O-CO-NH;

3) X es NH y R3 es H, o bien X es O y R3 es metilo;

4) R1, R4a, R4by Rs son H;

Entre este primer sub-grupo, se puede citar además un sub-grupo de productos para los que:

1) A y Ar son fenilos, sustituidos opcionalmente;

2) L es NH-CO-NH;

3) X es NH y R3 es H;

4) Ri, R4a, Rab y Rs son H.

Entre los productos del primer grupo se puede citar principalmente un segundo sub-grupo de productos para los que:

1) A es un fenilo sustituido opcionalmente y Ar es una piridina, sustituida opcionalmente;

2) L se selecciona del grupo constituido por: NH-CO-NH y O-CO-NH;

3) X es NH y R3 es H, o bien X es O y R3 es metilo;

4) R1, R^, R4b y R5 son H;

Entre este segundo sub-grupo, se puede citar principalmente un sub-grupo de productos para los que:

1) A es un fenilo sustituido opcionalmente y Ar es una piridina, sustituida opcionalmente;

2) L es NH-CO-NH;

3) X es NHyRs es H;

4) R1, R^, R4b y R5 son H;

Entre los productos de fórmula (I) objeto de la presente invención, se puede citar principalmente un segundo grupo de productos para los que R4b es H, R4b es alquilo(C1-C4), y A, Ar, L, R1, X, R3 y Rs son tales como se han definido anteriormente.

Entre los productos del segundo grupo se puede citar principalmente un primer sub-grupo de productos para los que:

1) A y Ar son fenilos, sustituidos opcionalmente;

2) L es NH-CO-NH;

3) X es NH y R3 es H;

4) R-i, R4a y R5 son H;

5) R4b es metilo.

Entre los productos de fórmula (I) objeto de la presente invención, se puede citar principalmente un tercer grupo de productos para los que R4a es alquilo(C1-C4), R4b es H, y A, Ar, L, R-i, X, R3y Rs son tales como se han definido anteriormente.

Entre los productos del tercer grupo se puede citar principalmente un primer sub-grupo de productos... [Seguir leyendo]

1. Producto de fórmula general (I) siguiente:

A

/

Ar^L

en la que:

1) A y Ar se seleccionan independientemente del grupo constituido por: arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido;

1) L se selecciona del grupo constituido por: NH-CO-NH y O-CO-NH;

2) R1 se selecciona del grupo constituido por: H, R6, COR6, S2R6, en el que R6 se elige entre H, OR7, NR8Rg, 1 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, en el

que R7 se elige entre H, fenilo, alquilo, y en el que R8 y Rg se seleccionan independientemente del grupo constituido por H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido o bien Rs y Rg están unidos entre si para formar un ciclo saturado de 5 a 8 eslabones que contiene de a 3 heteroátomos elegidos entre O, S y N;

3) X se selecciona del grupo constituido por: O y NH ;

4) R3 se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido;

5) R4a se selecciona del grupo constituido por: H o alquilo(C1-C4);

6) R4b se selecciona del grupo constituido por: H o alquilo(C1-C4);

7) R5 se selecciona del grupo constituido por: H, halógeno, R1, CN, O(R-io), OC()(Rio), OC()N(Rio)(Rii),

OS(2)(Rio), N(Rio)(Rh), N=C(R1)(Rh), N(R1)C(O)(Rh), N(R1)C(O)O(Rh), N(Ri2)C()N(Rio)(Rii),

N(Ri2)C(S)N(Rio)(Rii), N(Rio)S(2)(Rh), C(O)(R1), C(O)O(R1), C()N(Rio)(Rh), C(=N(R11))(R1),

C(=N(ORii))(Rio), S(R-io), S()(Rio), S(2)(Rio), S(2)(Rio), S(2)N(Rio)(Rii); en el que cada R1, R11, R12 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo, alquileno, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido, alquileno sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo 25 sustituido, cicloalquilo sustituido y heterociclilo sustituido.

el término " sustituido" hace referencia a uno o varios sustituyentes diferentes de H, elegido entre halógeno; alquilo; arilo; heteroarilo, cicloalquilo; heterociclilo; alquileno; alquinilo; OH; O-alquilo; O-alquileno; O-arilo; O-heteroarilo; NH2; NH-alquilo; NH-arilo; NH-heteroarilo; N-alquilo-alquilo en el que alquilo y alquilo son dos alquilos idénticos o diferentes; SH; S-alquilo; S-arilo; S(2)H; S(2)-alquilo; S(2)-arilo; SO3H; S3-alquilo; S3-arilo; CHO; C()-alquilo; 3 C()-arilo; C()H; C()-alquilo; C()-arilo; OC()-alquilo; OC()-arilo; C()NH2; C()NH-alquilo; C()NH- arilo; NHCHO; NHC()-alquilo; NHC()-arilo; NH-cicloalquilo; NH-heterociclilo.

2. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R4ay R4b son H.

3. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R4aes H y R4b es alquilo(C1-C4).

4. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R4aes alquilo(C1-C4) y R4b es H.

5. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es H

6. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es H y X es NH.

7. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es metilo y X es O.

8. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R5 es H

9. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque L es NHCONH.

1. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque Ar-L-A es:

LA

en el que cada Xi, X2, X3 y X4 se elige independientemente entre N y C-R5, en el que Retiene la misma definición 5 que R5.

11. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque Rs se selecciona del grupo constituido por H, F, Cl, metilo, NH2, OCF3, yCONH2.

12. Producto según la reivindicación 9, caracterizado porque A se elige entre fenilo, pirazolilo e isoxazolilo; sustituido opcionalmente.

13. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque A está sustituido con uno o

varios sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: H, F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, COO-alquilo, CON(Ri4)(Ri5), CN, N2, N(Ri4)CO(Ri5), N(Ri4)(Ri5), alquilo, alquilo halogenado, alquilo-OH, alquilo-N(Ri4)(R15), alquilo-(Ri6), alquilo-COOM, alqu¡lo-S3M, cicloalquilo, alquileno, alquinilo, arilo, heteroarilo, O-alquilo, O-arilo, O- heteroarilo, S-alquilo, S-arilo y S-heteroarilo, estando cada uno sustituido opcionalmente con un sustituyente elegido 15 entre alquilo, halógeno, O-alquilo, N(Ri4)(Ri5); en el que Ri4 y R15 se eligen independientemente entre H, alquilo, alquilo-OH, alquilo halogenado, alquilo-NH2, alquilo-COOM, alquilo-S3M; en el que, cuando Ri4 y R15 son simultáneamente diferentes de H, se pueden unir para formar un ciclo de 5 a 7 eslabones que contiene de a 3 heteroátomos elegidos entre O, N y S; en el que M es H o un catión de metal alcalino elegido entre Li, Na y K; y en el que R16 es H o un heterociclo no aromático sustituido opcionalmente, que comprende 2 a 7 átomos de carbono y 1 2 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S; cuando A está disustituido, los dos sustituyentes se pueden unir entre sí para formar un ciclo de 5 a 7 eslabones que contiene de a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S.

14. Producto según la reivindicación 13, caracterizado porque A está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados de dicho grupo completado con SiMe3, S-CHF3 y SF5.

15. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata de:

Trifluoroacetato de 4-{[3-fenil]carbamoil}oxi)bencil] amino}-1 H-pirazol-3-carboxamida;

Hidrocloruro de 4-{[3-({[2-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1 H-pirazol-3-carboxamida; Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(2-fluorofenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1 H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(2-metoxifenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1 H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-{[3-({[2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1 H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(3-metoxifenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1 H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-{[3-({[3-fluoro-5-(trifluorometil) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1 H-pirazol-3-carboxamida; Trifluoroacetato de 4-{[3-({[4-(trifluorometox¡) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1 H-pirazol-3-carboxamida; Trifluoroacetato de 3-{[(3-{[(3-carbamoil-1 H-pirazol-4-il)am¡no]metil}fenil)carbamoil]amino}benzoato de metilo; Trifluoroacetato de 4-{[3-({[4-(trifluorometil) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1 H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-{[3-({[3-(trifluorometil) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1 H-pirazol-3-carboxamida; Trifluoroacetato de 4-{[3-({[2-(trifluorometil) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1 H-pirazol-3-carboxamida; Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(3,5-dimetoxifenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1 H-pirazol-3-carboxamida; Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(3-metilfenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(4-metoxifenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1 H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(4-fluorofenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1 H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-{[3-({[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1 H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-{[3-({[4-(difluorometoxi) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-{[3-({[2-cloro-4-(trifluorometil) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(4-metilfenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(2,5-dimetilfenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(3,4-dimetilfenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(2-metilfenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(3-etilfenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-{[3-({[3,5-bis(trifluorometil) fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(3-fluorofenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}bencil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(2,5-dimetoxifenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-{[3-({[3-cloro-4-(difluorometoxifenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-[(3-{[(2,5-difluorofenil) carbamoil]amino}bencil)amino]-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-{[3-({[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

Trifluoroacetato de 4-{[3-({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo.

16. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se trata de:

Trifluoroacetato de 4-(1-{3-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)ureido]-fenil-etilamino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-({3-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-metil-amino)-1h-pirazol-3-carboxamida;

4-(Etilo-{3-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-amino)-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-({3-[3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-metil-amino)-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{3-[3-(4-Trifluorometil-piridin-2-il)-ureido]-bencilamino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{3-[3-(4-metoxi-piridin-2-il)-ureido]-bencilamino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[3-cloro-4-fluoro-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[3,4-dicloro-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[3-cloro-5-trifluorometil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[3-trimetilsilil-4-fluoro-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[3-trifluorometoxi-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[3-trifluorometil-4-cloro-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[2-cloro-5-trifluorometil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[3-trifluorometilsulfanil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[3-isopropil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[3-isopropil-4-fluoro-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[3-pentafluorosulfanil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[2-metoxi-5-terbutil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[4-isopropil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[2-cloro-4-isopropil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[2-fluoro-5-metil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[2-fluoro-4-trifluorometil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[2-fluoro-4-metil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[2-cloro-4-metil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

4-{[3-({[2-cloro-5-metil-fenil]carbamoil}amino)bencil]amino}-1H-pirazol-3-carboxamida;

(RS)-4-(1-{3-[3-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-etilamino)-1 H-pirazol-3-carboxamida.

17. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está en forma:

1) no quiral, o

2) racemica, o

3) enriquecida en un estereoisómero, o

4) enriquecida en un enantiómero; y porque está opcionalmente salificado.

18. Composición farmacéutica que comprende un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en combinación con un excipiente aceptable farmacéuticamente.

19. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la fabricación de un

medicamento útil para tratar un estado patológico.

2. Uso según la reivindicación 19, caracterizado porque el estado patológico es cáncer.

21. Procedimiento de preparación de los productos de fórmula general (Ib) siguiente:

en la que Ri, R3, R-tb, Rs, X, Ar, L y A son tales como se han definido en la reivindicación 1, y R4a es H, caracterizado porque un producto de fórmula general (II) siguiente:

en la que R3 es R3 o un precursor de R3, y X, R1, R3y Rs son tales como se han definido en la reivindicación 1, reacciona con un producto de fórmula (III) siguiente:

en la que R4b, Ar, L y A son tales como se han definido en la reivindicación 1, para obtener el producto de fórmula general (Ib).

A

/

Ar

L

(Ib)

R

(II)

\

R

O

(III)

22. Procedimiento de preparación de los productos de fórmula general (I) siguiente:

A

/

Ar-"^L

en la que Ri, R3, R4a, R4b,Rs, X, Ar y A son tales como se han definido en la reivindicación 1, y L es NHCONH, caracterizado porque un producto de fórmula general (VIII) siguiente:

-NH

en la que R3 es R3 o un precursor de R3, y X, Ar, R^ R3, R4a, R4b y Rs son tales como se han definido en la reivindicación 1, reacciona con un producto de fórmula (Vil) siguiente:

^=n (vil)

A

en la que A es tal como se ha definido en la reivindicación 1, para obtener el producto de fórmula general (I) de 1 fórmula siguiente

A

/

Ar L

en el que el precursor R3 se transforma en R3 con el fin de obtener el producto de fórmula general (I).

23. Como productos intermedios, los productos de fórmula general (VIII), para los que Ar, R3, X, R1, R4a, R4b y Rs son tales como se han definido en la reivindicación 22.