Piperazinas terapéuticas como inhibidores de PDE4.

Un compuesto de fórmula I:

en donde: 5 R1 es H, alquilo (C1-C6),

alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C1-C6), alcoxicarbonilo (C1-C6), alcanoiloxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-

C8), cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6), halogenoalquilo (C1-C6), arilo, aril-alquilo (C1-C6), aril-alcoxi (C1-C6), arilalcanoilo (C1-C6), het, het-alquilo (C1-C6), het-alcoxi (C1-C6), o het-alcanoilo (C1-C6);

n es 1 ó 2, y m es 1 ó 2, pero opcionalmente n y m no son 1;

W es O, S, o 2 hidrógenos;

X es O o N-Y-R4;

Y es un enlace directo, -CH2-, -C (≥O) -, -C (≥S) -, -O-, -C (≥O) O-, -OC (≥O) -, -C (≥O) NRa-, -S-, -S (≥ O) -, -S (≥O) 2-, o -S (≥O) 2NRa-; R4 es H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C1-C6), hidroxi, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-

C6), halogenoalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) -carbonilo, carboxi, arilo, aril-alquilo (C1-C6), het, 15 NRdRe, -C (≥O) NRdRe, NRdRe-alquilo (C1-C6), o het-alquilo (C1-C6); Ra es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alcoxi (C1-C6) -alquilo (C2-C6), o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6); en donde Z se selecciona del grupo que consiste en:

en donde R2 es alquilo (C1-C6), o halogenoalquilo (C1-C6); R3 es cicloalquilo (C3-C8); Rj, Rk, Rm, Rn, y Rp se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6), halogenoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halogenoalcoxi (C2-C6), cicloalquiloxi (C3-C8), y cicloalquil (C3-C8) alcoxi (C1-C6); p es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y cualquier Z puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos

seleccionados de alquilo (C1-C6), halogenoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halogenoalcoxi (C2-C6), cicloalquiloxi (C3-C8), y cicloalquil (C3-C8) -alcoxi (C1-C6);

cada Rd y Re es independientemente H, hidroxi, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alqueniloxi (C2-C6), alquiniloxi (C2-C6), alcanoilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) -carbonilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6), arilo, aril-alquilo (C1-C6), NRfRg, o aril-alcoxi (C1-C6); y

cada Rf y Rg es independientemente H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) -carbonilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6), arilo, aril-alquilo (C1-C6), o aril-alcoxi (C1-C6); o Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino o tiomorfolino;

en donde cualquier arilo o het de R1 o R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C1-C6), fenilo, alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) carbonilo, alcanoiloxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6), halogenoalquilo (C1-C6), cicloalquiloxi (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) -alcoxi (C1-C6), halogenoalcoxi (C2-C6), ciano, nitro, halógeno, carboxi o NRdRe;

y en donde el anillo que contiene X está opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de halógeno, alquilo (C1-C6), o alcoxi (C1-C6), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Piperazinas terapéuticas como inhibidores de PDE4

Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas Antecedentes de la invención Se calcula que de 4 a 5 millones de americanos (aproximadamente 2% de todas las edades y 15% de los mayores de 65 años) tienen alguna forma y grado de deterioro cognitivo. El deterioro cognitivo (disfunción o pérdida de las funciones cognitivas, el proceso por el cual se adquiere, se conserva y se usa el conocimiento) se produce comúnmente asociado con trastornos o afecciones del sistema nervioso central (SNC) , incluyendo deterioro de la memoria asociado a la edad, delirio (a veces llamado estado confusional agudo) , demencia (a veces clasificada como de tipo Alzheimer o no Alzheimer) , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington (corea) , retraso mental (por ejemplo, síndrome de Rubinstein-Taybi) , enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular, isquemia) , trastornos afectivos (p. ej., depresión) , trastornos psicóticos (p. ej., esquizofrenia, autismo (Síndrome de Kanner) ) , trastornos neuróticos (es decir, ansiedad, trastorno obsesivocompulsivo) , trastorno por déficit de atención (ADD) , hematoma subdural, hidrocefalia de presión normal, tumor cerebral, traumatismo craneal o cerebral.

La disfunción cognitiva típicamente se manifiesta por una o más deficiencias cognitivas, que incluyen deterioro de la memoria (incapacidad para aprender nueva información o recordar información aprendida previamente) , afasia (alteración del lenguaje/habla) , apraxia (capacidad deteriorada para llevar a cabo actividades motoras a pesar de la función motora intacta) , agnosia (fallo en el reconocimiento o identificación de objetos a pesar de la función sensorial intacta) , alteración en el funcionamiento ejecutivo (p. ej., planificación, organización, secuenciación, abstracción) .

La disfunción cognitiva produce un deterioro significativo del funcionamiento social y/u ocupacional, que puede interferir con la capacidad de un individuo para realizar actividades de la vida diaria y tiene un gran impacto en la autonomía y la calidad de vida del individuo. Por lo tanto, actualmente se necesitan compuestos y métodos que sean útiles para mejorar la función cognitiva en animales.

Las fosfodiesterasas (E.C. 3.1.4.17) son una clase de enzimas que catalizan la hidrólisis del enlace 3'-fosfodiester de los nucleótidos 3', 5'-cíclicos. La isoforma fosfodiesterasa 4 (PDE4) hidroliza específicamente el monofosfato 3', 5'cíclico de adenosina (cAMP) para formar el monofosfato de 5'-adenosina (5'-AMP) . El cAMP es un segundo mensajero intracelular bien estudiado que se sabe que es responsable de la regulación de una serie de procesos celulares incluyendo la regulación transcripcional. Una ruta de señalización que se sabe que es regulada por niveles intracelulares de cAMP es la ruta de CREB. La ruta de CREB es responsable de la regulación de la actividad transcripcional en el cerebro (incluyendo el hipocampo) que conduce a la síntesis de proteínas necesarias para el aprendizaje y la memoria, en especial la consolidación de la memoria de corto plazo a largo plazo. Se sabe que la inhibición de la PDE4 mejora la función cognitiva en mamíferos, incluyendo la memoria contextual y el reconocimiento de objetos (Tully, et al., Nature Reviews Drug Discover y , 2003, 2, 267-277; y Barad, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 15020-15025) . También se ha mostrado que mejora la memoria en animales con la función de CREB deteriorada (véase Bourtchouladze, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100, 10518-10522) .

Numerosas empresas han invertido en el desarrollo de inhibidores de PDE4 específicos para tratar una variedad de enfermedades, lo más destacado en el campo antiinflamatorio (p. ej. Rolipram™, y Ariflo™) . Un efecto secundario común de estos tratamientos ha sido la inducción de emesis. Por consiguiente, se necesitan en particular compuestos inhibidores de la PDE4 que produzcan poca o no produzcan emesis.

Compendio de la invención La invención se refiere a compuestos que inhiben la PDE4 y que son útiles para mejorar la función cognitiva, Por consiguiente, en una realización la invención proporciona un compuesto de fórmula I:

en donde:

R1 es H, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , alcanoilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -carbonilo, alcanoiloxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , halogenoalquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C6) , aril-alcoxi (C1-C6) , arilalcanoilo (C1-C6) , het, het-alquilo (C1-C6) , het-alcoxi (C1-C6) , o het-alcanoilo (C1-C6) ;

n es 1 ó 2; m e 1 ó 2; W es O, S, o 2 hidrógenos; X es O o N-Y-R4; Y es un enlace directo, -CH2-, -C (=O) -, -C (=S) -, -O-, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) NRa-, -S-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, o S (=O) 2NRa-; R4 es H, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , alcanoilo (C1-C6) , hidroxi, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-

C6) , halogenoalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -carbonilo, carboxi, arilo, aril-alquilo (C1-C6) , het, NRdRe, -C (=O) NRdRe, NRdRe-alquilo (C1-C6) , o het-alquilo (C1-C6) ; Ra es H, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alcoxi (C1-C6) -alquilo (C2-C6) , o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) ; Z se selecciona del grupo que consiste en

en donde R2 es alquilo (C1-C6) , o halogenoalquilo (C1-C6) ; R3 es cicloalquilo (C3-C8) ; Rj, Rk, Rm, Rn, y Rp se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6) , halogenoalquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halogenoalcoxi (C2-C6) , cicloalquiloxi (C3-C8) , y cicloalquil (C3-C8) alcoxi (C1-C6) ; p es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y cualquier Z puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo (C1-C6) , halogenoalquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halogenoalcoxi (C2-C6) , cicloalquiloxi (C3-C8) , y cicloalquil (C3-C8) -alcoxi (C1-C6) ;

cada Rd y Re es independientemente H, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxi (C1-C6) , alqueniloxi (C2-C6) , alquiniloxi (C2-C6) , alcanoilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -carbonilo, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C6) , NRfRg, o aril-alcoxi (C1-C6) ; y

cada Rf y Rg es independientemente H, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , alcanoilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -carbonilo, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C6) , o aril-alcoxi (C1-C6) ; o Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidino, piperidina, piperazino, morfolino o tiomorfolino; en donde cualquier arilo o het de R1 o R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C1-C6) , fenilo, alcoxi (C1-C6) , alcanoilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) carbonilo, alcanoiloxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , halogenoalquilo (C1-C6) , cicloalquiloxi (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alcoxi (C1-C6) , halogenoalcoxi (C2-C6) , ciano, nitro, halógeno, carboxi o NRdRe;

y en donde el anillo que contiene X está opcionalmente sustituido en carbono con uno o más de halógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un método terapéutico para mejorar la función cognitiva en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un método para inhibir receptores de PDE4 (in vitro o in vivo) que comprende poner en contacto los receptores con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un método terapéutico para tratar una enfermedad o afección en un animal en donde está implicada la actividad de los receptores de PDE4 y se desea la inhibición de la actividad del receptor de PDE4, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz inhibidora de PDE4 de un compuesto de fórmula I,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un método para activar la ruta de CREB en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz activadora de la ruta de CREB de un compuesto de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en donde: 5 R1 es H, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , alcanoilo (C1-C6) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , alcanoiloxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-

C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , halogenoalquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C6) , aril-alcoxi (C1-C6) , arilalcanoilo (C1-C6) , het, het-alquilo (C1-C6) , het-alcoxi (C1-C6) , o het-alcanoilo (C1-C6) ; n es 1 ó 2, y m es 1 ó 2, pero opcionalmente n y m no son 1; W es O, S, o 2 hidrógenos;

X es O o N-Y-R4;

Y es un enlace directo, -CH2-, -C (=O) -, -C (=S) -, -O-, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) NRa-, -S-, -S (= O) -, -S (=O) 2-, o -S (=O) 2NRa-; R4 es H, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , alcanoilo (C1-C6) , hidroxi, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-

C6) , halogenoalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -carbonilo, carboxi, arilo, aril-alquilo (C1-C6) , het, 15 NRdRe, -C (=O) NRdRe, NRdRe-alquilo (C1-C6) , o het-alquilo (C1-C6) ; Ra es H, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alcoxi (C1-C6) -alquilo (C2-C6) , o cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) ; en donde Z se selecciona del grupo que consiste en:

en donde R2 es alquilo (C1-C6) , o halogenoalquilo (C1-C6) ; R3 es cicloalquilo (C3-C8) ; Rj, Rk, Rm, Rn, y Rp se selecciona cada uno independientemente de H, alquilo (C1-C6) , halogenoalquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halogenoalcoxi (C2-C6) , cicloalquiloxi (C3-C8) , y cicloalquil (C3-C8) alcoxi (C1-C6) ; p es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y cualquier Z puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos

seleccionados de alquilo (C1-C6) , halogenoalquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halogenoalcoxi (C2-C6) , cicloalquiloxi (C3-C8) , y cicloalquil (C3-C8) -alcoxi (C1-C6) ;

cada Rd y Re es independientemente H, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxi (C1-C6) , alqueniloxi (C2-C6) , alquiniloxi (C2-C6) , alcanoilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -carbonilo, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C6) , NRfRg, o aril-alcoxi (C1-C6) ; y

cada Rf y Rg es independientemente H, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , alcanoilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -carbonilo, cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C6) , o aril-alcoxi (C1-C6) ; o Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino o tiomorfolino;

en donde cualquier arilo o het de R1 o R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo (C1-C6) , fenilo, alcoxi (C1-C6) , alcanoilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) carbonilo, alcanoiloxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , halogenoalquilo (C1-C6) , cicloalquiloxi (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) -alcoxi (C1-C6) , halogenoalcoxi (C2-C6) , ciano, nitro, halógeno, carboxi o NRdRe;

y en donde el anillo que contiene X está opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de halógeno, alquilo (C1-C6) , o alcoxi (C1-C6) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es H, alquilo (C1-C6) , arilo, aril-alquilo (C1-C6) , o het.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 es H, bencilo, indolilo, fenilo, 2-metilpropilo, 2-metilbencilo, 3metilbencilo, 4-metilbencilo, α-fenilbencilo, fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 4-fenilbencilo, 4-etoxibencilo, isopropilo, ciclohexilmetilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, o 4-metoxifenilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es N-Y-R4.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es un enlace directo, -CH2-, -C (=O) -o -S (=O) 2-.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es H, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , alcanoilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C2-C6) , alcoxi (C1-C6) -carbonilo, carboxi, arilo, aril-alquilo (C1-C6) , het, NRdRe, -C (=O) NRdRe o hetalquilo (C1-C6) .

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y-R4 es H, terc-butoxicarbonilo, formilmetilo, piridilmetilo, metilo, etilaminocarbonilo, etilsulfonilo, bencilsulfonilo, bencilo, acetilo, metoxicarbonilmetilo, metilsulfonilo, etilo, carboximetilo, propilo, 2-hidroxietilo, metoxiaminocarbonilmetilo, benciloxiaminocarbonilmetilo, prop-2eniloxiaminocarbonilmetilo, hidroxiaminocarbonilmetilo, hidroxiacetilo, 2-metilhidrazocarbonilmetilo, hidrazocarbonilmetilo, 2, 2-dimetilhidrazo-carbonilmetilo, o etoxicarbonilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es:

en donde R2 es metilo y R3 es ciclopentilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z se selecciona de una estructura de fórmula VI, VII, y VIII:

10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde Rj y Rk se selecciona cada uno independientemente de H y metilo; Rm es metoxi; Rn es ciclopentilo; Rp es etilo; y p es 3.

11. El compuesto de la reivindicación 1, que es: (S) -3-bencil-1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -[1, 4]diazepano;

(R) -3-bencil-1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -[1, 4]diazepano; (S) -5-bencil-1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -[1, 4]diazepano; (R) -5-bencil-1- (3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil) -[1, 4]diazepano;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1-11, en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar para mejorar la función cognitiva en un animal.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de deterioro de la memoria asociado a la edad, deterioro cognitivo leve, delirio,

demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, retraso mental, enfermedad cerebrovascular, un trastorno afectivo, trastornos psicóticos, trastornos neuróticos, trastorno de déficit de atención, hematoma subdural, hidrocefalia de presión normal, tumor cerebral, o traumatismo craneal o cerebral, inflamación o enfermedad autoinmunitaria, un trastorno psiquiátrico, esquizofrenia, depresión, o síndrome de Rubinstein-Taybi.

15. Un método para preparar un compuesto de fórmula I, o una de sus sales, como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende:

a) desproteger un compuesto correspondiente que comprende uno o más grupos protectores para proporcionar el compuesto de fórmula I;

b) formar una sal farmacéuticamente aceptable a partir de un compuesto de fórmula I; o c) convertir un compuesto de fórmula I en donde X es N-Y-R4 y Y-R4 considerado en conjunto es H, en un compuesto correspondiente de fórmula I, en donde Y-R4 es distinto de H.