Antagonistas de 4-azetidinil-1-fenil-ciclohexano de CCR2.

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

en el que:

X es NH2,

F, H, SH, S(O)CH3, SCH3, SO2CH3, u OH;

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, uno de los cuales es seleccionado del grupo formado por:

O alquilo C(1 - 4), S alquilo C(1 - 4), SO alquilo C(1 - 4), SO2 alquilo C(1 - 4), - OSO2NH2, - SO2NH alquilo C(1 - 4), - OSO2NH2, - SO2NH2, N alquilo (C(1 - 4) 2, NH2, NH alquilo C(1 - 4), - NHSO2 alquilo C(1 - 4), N(SO2CH3)2, O alquilo C(1 - 4) CO2 alquilo C(1 - 4), O alquiloC(1 - 4) CO2H, OCH2CH2N(alquilo C(1 - 4) 2, F, CI, CH2CN, CN, alquilo C(1 - 4), NHCO2H, NHCO2 alquilo C(1 - 4), NHCO alquilo C(1 - 4), - C≡CH, CONH2, NHCONH2, NHCONH alquilo C (1 - 4), CONH alquilo C(1 - 4), CH2CONH alquilo C(1 - 4), alquiloC(1 - 4) CONH2, alquiloC(1 - 4) CO2 alquilo C(1 - 4), alquiloC(1 - 4) CO2H, CO2H, CH2C(NH)NH2, CO2 alquilo C(1 - 4), CF3, OCHF2, CHF2, OCF3, OCH2CF3, cicloalquilo, heterociclilo, fenoxi, fenil, CH2fenilo, CH2heteroarilo, y heteroarilo; y el segundo sustituyente, si está presente, es seleccionado del grupo formado por F, alquilo C(2 - 4) y OCH3, o dicho fenilo puede ser sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico fusionado, seleccionado del grupo formado por benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzofuranoilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b] tiofenilo, 3H - benzotiazol - 2 - onil, 3H - benzooxazol - 2 - onil, 1,3 - dihidrobenzoimidazol - 2 - onil, 1 - metil - 1H - benzoimidazolil, benzo [1,3] dioxolil, 2, 3 - dihidrobenzofuranoil, 2, 3 - dihidro - benzo [1,4] dioxinil, en el que dicho 3H - benzooxazol - 2 - onil, 1,3 - dihidro - benzoimidazol - 2 - onil, y 1 - metil - 1H - benzoimidazolil, son opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno con alquilo C(1 - 4);

R2 es H, alquilo C(1 - 4), NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(C(1 - 4) alquilo)2, N(SO2CH3)2, NHCONHC(1 - 4) alquilo, CN, F, CI, Br, CF3, cicloalquilo, heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u O alquilo C(1 - 4); R3 es F, CI, CF3, u OC(1 - 4) alquilo;

alternativamente, R2 y R3 pueden ser tomados junto con su fenilo unido para formar un grupo benzo [1,3] dioxolil, 2,3 - dihidro - benzofuranoil, o 2, 3 - dihidrobenzo [1,4] dioxinil; R4 es H, O alquilo C(1 - 4), o F; y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se dirige a compuestos de dipiperidina sustituidos, que son antagonistas del receptor 2 de citocina quimioatrayente (CCR2) , composiciones farmacéuticas, y métodos para uso de los mismos. Más particularmente, los antagonistas de CCR2 son compuestos de acrilamida piperidilo sustituidos útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por CCR2,

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CCR2 es un miembro de la familia de receptores GPCR, como son conocidos todos los receptores de quimiocinas, y se expresan mediante monocitos y linfocitos T de memoria. La cascada de señalización de CCR2 implica la activación de fosfolipasas (PLCβ2) , proteínas quinasas (PKC) , y quinasas de lípidos (PI – 3 quinasa) .

Las citocinas quimioatrayentes (es decir, quimiocinas) son proteínas relativamente pequeñas (8 – 10 kD) , que estimulan la migración de las células. La familia de quimiocinas se divide en cuatro subfamilias en base al número de residuos de aminoácidos entre la primera y segunda cisteína altamente conservada.

La proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP – 1) es un miembro de la subfamilia de quimiocinas CC (CC representa la subfamilia que tiene adyacentes la primera y segunda cisteína) y se une al receptor de quimiocina de superficie celular 2 (CCR2) . MCP – 1 es un potente factor quimiotáctico, que, tras la unión a CCR2, media la migración de monocitos y linfocitos (es decir, quimiotaxis) a un sitio de inflamación. MCP – 1 es expresada también por las células musculares cardiacas, células endoteliales de los vasos sanguíneos, fibroblastos, condrocitos, células del músculo liso, células mesangiales, células alveolares, linfocitos T, macrófagos, y similares.

Después de que los monocitos entren en el tejido inflamatorio y se diferencien en macrófagos, la diferenciación de monocitos proporciona una fuente secundaria de varios moduladores proinflamatorios, incluyendo factor de necrosis tumoral α (TNF – α) , interleucina – 1 (IL – 1) , IL – 8 (un miembro de la subfamilia de quimiocinas CXC, en el que CXC representa un residuo de aminoácidos entre la primera y segunda cisteína) , IL – 12, metabolitos del ácido araquidónico (por ejemplo, PGE2 y LTB4) , radicales libres derivados del oxígeno, metaloproteinasas de la matriz, y componentes del complemento.

Los estudios en modelos animales de las enfermedades inflamatorias crónicas han demostrado que la inhibición de la unión entre MCP – 1 y CCR2 por un antagonista suprime la respuesta inflamatoria. La interacción entre MCP – 1 y CCR2 ha sido implicada (véase Rollins B J, Monocyte chemoattractant proteína 1: a potencial regulador of monocyte recruitment in inflammator y disease, Mol. Med. Today, 1996, 2: 198; y Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein 1 – signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1) : 35 – 48) en patologías de enfermedades inflamatorias como psoriasis, uveítis, arterosclerosis, artritis reumatoide (AR) , esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, nefritis, rechazo de aloinjerto de órgano, fibrosis pulmonar, insuficiencia renal, diabetes tipo II y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, sarcoidosis, staphylococcia invasiva, inflamación después de una operación de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , asma alérgico, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardíaco, miocarditis, insuficiencia cardíaca crónica, angioestenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, glomerulonefritis, tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, y carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata, y estómago.

La migración de monocitos es inhibida por los antagonistas de MCP – 1 (anticuerpos o fragmentos inactivos solubles de MCP – 1) , que han demostrado inhibir el desarrollo de la artritis, el asma, y la uveítis. Tanto MCP – 1 como CCR2 de ratones knockout (KO) han demostrado que la infiltración de monocitos en las lesiones inflamatorias se reduce significativamente. Además, dichos ratones KO son resistentes al desarrollo de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE, un modelo de EM humana) , asma inducido por alérgenos de cucaracha, aterosclerosis, y uveítis. Los pacientes con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn han mejorado durante el tratamiento con antagonistas de TNF – α (por ejemplo, anticuerpos monoclonales y receptores solubles) en niveles de dosis correlacionados con disminución en la expresión de MCP – 1 y el número de macrófagos que se infiltran.

MCP – 1 ha estado implicada en la patogénesis de la rinitis alérgica estacional y crónica, habiéndose encontrado en la mucosa nasal de la mayoría de los pacientes con alergias a los ácaros del polvo. Se ha descubierto también que MCP – 1 induce la liberación de histamina de los basófilos in vitro. Durante las afecciones alérgicas, se ha demostrado que los alérgenos e histaminas activan (es decir, aumentan) la expresión de MCP – 1 y otras quimiocinas en la mucosa nasal de personas con rinitis alérgica, lo que sugiere la presencia de un bucle de retroalimentación positiva en dichos pacientes. Sigue existiendo la necesidad de antagonistas de molécula pequeña

de CCR2 para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por CCR2 resultante de la migración de monocitos y linfocitos inducida por MCP – 1 a un sitio de inflamación.

Todos los documentos citados en la presente se incorporan por referencia.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende compuestos de Fórmula (I) .

Fórmula (I)

en la que:

X es NH2, F, H, S (O) CH3, SCH3, SO2CH3, u OH; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, uno de los cuales es seleccionado del grupo formado por: O alquilo C (1 -4) , S alquilo C (1 -4) , SO alquilo C (1 -4) , SO2 alquilo C (1 -4) , -OSO2NH2, -SO2NH alquilo C (1 -4) , -OSO2NH2, -SO2NH2, N alquilo (C (1 -4) 2, NH2, NH alquilo C (1 -4) , -NHSO2 alquilo C (1 -4) , N (SO2CH3) 2, O alquilo C (1 -4) CO2 alquilo C (1 -4) , O alquiloC (1 -4) CO2H, OCH2CH2N alquilo (C (1 -4) 2, F, CI, CH2CN, CN, alquilo C (1 -4) , NHCO2H, NHCO2 alquilo C (1 -4) , NHCO alquilo C (1 -4) , -CΞCH, CONH2, NHCONH2, NHCONH alquilo C (1 -4) , CONH alquilo C (1 -4) , CH2CONH alquilo C (1 -4) , alquilo C (1 -4) CONH2, alquilo C (1 -4) CO2 alquilo C (1 -4) , alquiloC (1 -4) CO2H, CO2H, CH2C (NH) NH2, CO2 alquilo C (1 -4) , CF3, OCHF2, CHF2, OCF3, OCH2CF3, cicloalquilo, heterociclilo, fenoxi, fenil, CH2fenilo, CH2heteroarilo, y heteroarilo; y el segundo sustituyente, si está presente, es seleccionado del grupo formado por F, alquilo C (2 -4) y OCH3, o dicho fenilo puede ser sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico fusionado, seleccionado del grupo formado por benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzofuranoilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b] tiofenilo, 3H – benzotiazol – 2 – onil, 3H – benzooxazol – 2 – onil, 1, 3 – dihidrobenzoimidazol – 2 – onil, 1 – metil – 1H – benzoimidazolil, benzo [1, 3] dioxolil, 2, 3 – dihidro -benzofuranoil, 2, 3 – dihidro – benzo [1, 4] dioxinil, en el que dicho 3H – benzooxazol

– 2 – onil, 1, 3 – dihidro – benzoimidazol – 2 – onil, y 1 – metil – 1H – benzoimidazolil, son opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno con alquilo C (1 -4) ; R2 es H, alquilo C (1 -4) , NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N alquilo (C (1 -4) ) 2, N (SO2CH3) 2, NHCONH alquilo C (1 -4) , CN, F, CI, Br, CF3, cicloalquilo, heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u O alquilo C (1 -4) ; R3 es F, CI, CF3, u O alquilo C (1 -4) ; alternativamente, R2 y R3 pueden ser tomados junto con su fenilo unido para formar un grupo benzo [1, 3] dioxolil, 2, 3 – dihidro – benzofuranoil, o 2, 3 – dihidro -benzo [1, 4] dioxinil; R4 es H, O alquilo C (1 -4) , o F;

y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende compuestos de Fórmula (I) :

Fórmula (I)

en la que X, R1. R2, R3... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) Fórmula (I)

en el que:

X es NH2, F, H, SH, S (O) CH3, SCH3, SO2CH3, u OH; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, uno de los cuales es seleccionado del grupo formado por: O alquilo C (1 -4) , S alquilo C (1 -4) , SO alquilo C (1 -4) , SO2 alquilo C (1 -4) , -OSO2NH2, - SO2NH alquilo C (1 -4) , -OSO2NH2, -SO2NH2, N alquilo (C (1 -4) 2, NH2, NH alquilo C (1 -4) , -NHSO2 alquilo C (1 -4) , N (SO2CH3) 2, O alquilo C (1 -4) CO2 alquilo C (1 -4) , O alquiloC (1 -4) CO2H, OCH2CH2N (alquilo C (1 -4) 2, F, CI, CH2CN, CN, alquilo C (1 -4) , NHCO2H, NHCO2 alquilo C (1 -4) , NHCO alquilo C (1 -4) , -CΞCH, CONH2, NHCONH2, NHCONH alquilo C (1 -4) , CONH alquilo C (1 -4) , CH2CONH alquilo C (1 -4) , alquiloC (1 -4) CONH2, alquiloC (1 -4) CO2 alquilo C (1 -4) , alquiloC (1 -4) CO2H, CO2H, CH2C (NH) NH2, CO2 alquilo C (1 -4) , CF3, OCHF2, CHF2, OCF3, OCH2CF3, cicloalquilo, heterociclilo, fenoxi, fenil, CH2fenilo, CH2heteroarilo, y heteroarilo; y el segundo sustituyente, si está presente, es seleccionado del grupo formado por F, alquilo C (2 -4) y OCH3, o dicho fenilo puede ser sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico fusionado, seleccionado del grupo formado por benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzofuranoilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b] tiofenilo, 3H – benzotiazol – 2 – onil, 3H – benzooxazol – 2 – onil, 1, 3 – dihidrobenzoimidazol – 2 – onil, 1 – metil – 1H – benzoimidazolil, benzo [1, 3] dioxolil, 2, 3 – dihidrobenzofuranoil, 2, 3 – dihidro – benzo [1, 4] dioxinil, en el que dicho 3H – benzooxazol – 2 – onil, 1, 3 – dihidro – benzoimidazol – 2 – onil, y 1 – metil – 1H – benzoimidazolil, son opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno con alquilo C (1 -4) ; R2 es H, alquilo C (1 -4) , NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N (C (1 -4) alquilo) 2, N (SO2CH3) 2, NHCONHC (1 -4) alquilo, CN, F, CI, Br, CF3, cicloalquilo, heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u O alquilo C (1 -4) ; R3 es F, CI, CF3, u OC (1 -4) alquilo; alternativamente, R2 y R3 pueden ser tomados junto con su fenilo unido para formar un grupo benzo [1, 3] dioxolil, 2, 3 – dihidro – benzofuranoil, o 2, 3 – dihidrobenzo [1, 4] dioxinil; R4 es H, O alquilo C (1-4) , o F;

y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que:

X es NH2, F, H, u OH; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, uno de los cuales es seleccionado del grupo formado por: O alquilo C (1 -4) , S alquilo C (1 -4) , SO alquilo C (1 -4) , SO2 alquilo C (1 -4) , -OSO2NH2, - SO2NH alquilo C (1 -4) , -OSO2NH2, -SO2NH2, N (alquilo C (1 -4) 2, NH2, NH alquilo C (1 -4) , -NHSO2 alquilo C (1 -4) , N (SO2CH3) 2, OH, OCH2CO2 alquilo C (1 -4) , OCH2CO2H, OCH2CH2N (CH3) 2, F, CI, CH2CN, CN, alquilo C (1 -4) , NHCO2H, NHCO2 alquilo C (1 -4) , NHCO alquilo C (1 -4) , -CΞCH, CONH2, NHCONH2, NHCONH alquilo C (1 -4) , CONH alquilo C (1 -4) , CH2CONH alquilo C (1 -4) , CH2CONH2, CH2CO2 alquilo C (1 -4) , CH2CO2H, CO2H, CH2C (NH) NH2, CO2 alquilo C (1 -4) , CF3, OCHF2, CHF2, OCF3, OCH2CF3, ciclopentilo, ciclohexilo, morfonilinilo, piperazinilo, piperidinilo, fenoxi, CH2fenilo, fenil, CH2piridilo, piridilo, pirrolidinilo, CH2tetrazolilo y tetrazolilo; y el segundo sustituyente, si está presente, es seleccionado del grupo formado por F, CH2CH3 y OCH3, o dicho fenilo puede ser sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico fusionado, seleccionado del grupo formado por 3H – benzotiazol – 2 – onil, 3H – benzooxazol – 2 – onil, 1, 3 – dihidrobenzoimidazol – 2 – onil, 1 – metil – 1H – benzoimidazolil, benzo [1, 3] dioxolil, 2, 3 – dihidrobenzofuranoil, 2, 3 – dihidro – benzo [1, 4] dioxinil, en el que dicho 3H – benzooxazol – 2 – onil, 1, 3 – dihidro – benzoimidazol – 2 – onil, y 1 – metil – 1H – benzoimidazolil, son opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno con alquilo C (1 -4) ; R2 es H, alquilo C (1 -4) , NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N (alquilo C (1 -4) ) 2, N (SO2CH3) 2, NHCONH alquilo C (1 -4) , CN, F, CI, Br, CF3, piridinilo, pirrolidinilo, OCF3, OCF2H, CF2H u O alquilo C (1 -4) ; R3 es F, CI, CF3, u O alquilo C (1 -4) ; alternativamente, R2 y R3 pueden ser tomados junto con su fenilo unido para formar un grupo benzo [1, 3] dioxolil; R4 es H, OCH3, oF;

y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por: O alquilo C (1 -4) , S alquilo C (1 -4) , SO2CH3, N (alquilo C (1 -4) ) 2, NH2, NHSO2 alquilo C (1 -4) , N (SO2CH3) 2, OH, F, CI, CH2CN, CN, alquilo C (1 -4) , NHCO2C (CH3) 3, OCH2CO2 alquilo C (1 -4) , OCH2CO2H, OCH2CH2N (CH3) 2, -CΞCH, CONH2, CO2H, CO2 alquilo C (1 -4) , CH2CO2H, CH2CO2 alquilo C (1 -4) , CH2C (NH) NH2, CH2CONH2, pirrolidinilo, CH2tetrazolilo y tetrazolilo; o dicho fenilo puede ser sustituido en un grupo F, CH2CH3 y OCH3, o dicho fenilo puede ser sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico fusionado, seleccionado del grupo formado por 3H – benzooxazol – 2 – onil, 1, 3 -dihidro – benzoimidazol – 2 – onil, 1 – metil – 1H – benzoimidazolil, benzo [1, 3] dioxolil, 2, 3 – dihidro -benzofuranoil, 2, 3 – dihidro – benzo [1, 4] dioxinil, en el que dicho 3H – benzotiazol – 2 – onil, 3H – benzooxazol – 2 – onil, 1, 3 – dihidro – benzoimidazol – 2 – onil y metil – 1H – benzoimidazolil, son opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno con alquilo C (1 -4) ; R2 es H, NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N (CH3) 2, N (SO2CH3) 2, NHCONH alquilo C (1 -4) , CN, F, CI, Br, CF3, piridinilo, pirrolidinilo, o OCH3; R3 es F, CI, CF3, u OH3; alternativamente, R2 y R3 pueden ser tomados junto con su fenilo unido para formar un grupo benzo [1, 3] dioxolil; R4 es H, oF;

y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que:

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por: O alquilo C (1 -4) , S alquilo C (1 -4) , SO2CH3, N (alquilo C (1 -4) ) 2, NH2, NHSO2 alquilo C (1 -4) , N (SO2CH3) 2, OH, F, CI, CH2CN, CN, alquilo C (1 -4) , NHCO2C (CH3) 3, OCH2CO2 alquilo C (1 -4) , OCH2CO2H, OCH2CH2N (CH3) 2, -CΞCH, CONH2, CO2H, CO2 alquilo C (1 -4) , CH2CO2H, CH2CO2 alquilo C (1 -4) , CH2C (NH) NH2, CH2CONH2, pirrolidinilo, CH2tetrazolilo y tetrazolilo; o dicho fenilo puede ser sustituido en un grupo OCH3 y uno F, o dicho fenilo puede ser sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico fusionado, seleccionado del grupo formado por 3H – benzotiazol – 2 – onil, 3H – benzooxazol – 2 – onil, 1, 3 – dihidro -benzoimidazol – 2 – onil, 1 – metil – 1H – benzoimidazolil, benzo [1, 3] dioxolil, 2, 3 – dihidro -benzofuranoil, 2, 3 – dihidro – benzo [1, 4] dioxinil, en el que dicho 3H – benzooxazol – 2 – onil, 1, 3 – dihidro – benzoimidazol – 2 – onil, y metil

– 1H – benzoimidazolil, son opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de nitrógeno con alquilo C (1 -4) ;

y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que:

R1 es fenilo,

en el que dicho fenilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por: OCH3, SCH3, SO2CH3, N (CH3) 2, NH2, NHSO2CH3, N (SO2CH3) 2, OH, F, CI, CH2CN, CN, CH3, NHCO2C (CH3) 3, OCH2CO2CH3, OCH2CO2H, OCH2CH2N (CH3) 2, -CΞCH, CH2CH3, CONH2, CO2H, CH2CH3, CO2CH2CH3, CH2CO2H, CH2CO2CH2CH3, CH2C (NH) NH2, CH2CONH2, pirrolidinilo, CH2tetrazolilo y tetrazolilo; o dicho fenilo puede ser sustituido en un grupo OCH3 y uno F;

R2 es H, F, Br, CF3, NO2, NH2, NHCH2CH2OH, N (CH3) 2, N (SO2CH3) 2, NHCONH alquilo C (1 -4) , piridinilo, pirrolidinilo, OCH3; R3 es CF3; R4 es H;

y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Un compuesto seleccionado del grupo entre:

y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Un compuesto de la reivindicación 6 seleccionado del grupo entre:

y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Un compuesto de la reivindicación 7, que es

y solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8 y un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8 y un portador farmacéuticamente aceptable.

11. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V)

con un compuesto de Fórmula (VI)

en presencia de un agente reductor para proporcionar el compuesto de Fórmula (I) .

12. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XIII) ,

donde Ra es OH o CI, con en presencia de HOBt / EDCI o Et3N para proporcionar el compuesto de Fórmula (I) .

13. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8 para su uso en un método de prevención, tratamiento o mejora de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por CCR2.

14. Un compuesto para el uso de la reivindicación 13, en el que el método es un método de prevención, tratamiento

o mejora de un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo formado por: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , trastornos oftálmicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, nefritis, rechazo de aloinjerto de órgano, fibrosis pulmonar, insuficiencia renal, diabetes tipo I, diabetes tipo II y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina asociada con la obesidad, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis, staphylococcia invasiva, inflamación después de una operación de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, asma, asma alérgico, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardíaco, miocarditis, insuficiencia cardíaca crónica, angioestenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, glomerulonefritis,

tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, y carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata, o estómago.

15. Un compuesto para el uso de la reivindicación 13, en el que el método es un método de prevención, tratamiento o mejora de un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo formado por: diabetes tipo II y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, obesidad, asma, y asma alérgico.