y-Fenil-A-lactamas sustituidas y usos relacionados con las mismas.

Un compuesto de fórmula:

en la que:

el nitrógeno en la posición 1 está sustituido con hidrógeno;

las posiciones 3, 4, 6, 7, 9, 10 ,11 y 18 están sustituidas con hidrógeno;

las posiciones 17 y 19 están sustituidas con OR8 donde R8 es un grupo hidrocarbilo C1-10;

cada uno de los carbonos en las posiciones 5, 13, 15 y 16 está independientemente sustituido en cada casocon H, -W o -R7(W)n, en los que:

W se selecciona de -NH2, -CN, -X, -OH, -NO2, -SH, -NHR8, -NR8R8, -OR8 y -SR8;cada R7 es independientemente un grupo hidrocarbilo, halogenocarbilo o hidrohalogenocarbilo C1-C30, en elque n de los átomos de hidrógeno o halógeno de R7 se sustituyen por un número igual de grupos Windependientemente seleccionados en cada posición;

cada R8 es independientemente un grupo hidrocarbilo, halogenocarbilo o hidrohalogenocarbilo C1-C30;n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y

X se selecciona de -Br, -CI, -F y -I;

en la que la posición 12 está sustituida con hidrocarbilo C1-6,

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, como un solo estereoisómero o una mezcla delos mismos.

y-Fenil-L-lactamas sustituidas y usos relacionados con las mismas.

Campo de la invención Esta invención se dirige a compuestos L-lactámicos, y en particular a y-fenil-L-lactamas sustituidas, y a usos terapéuticos relacionados con las mismas.

Antecedentes de la invención La respuesta inflamatoria (inflamación)

La inflamación es una respuesta localizada esencial del hospedante a los microorganismos invasores o daño de tejidos, que implica células del sistema inmunitario. Los signos de inflamación clásicos incluyen enrojecimiento (eritema) , hinchamiento (edema) , dolor y una mayor producción de calor (pirexia) en el sitio del daño. La respuesta inflamatoria permite que el cuerpo reconozca y elimine específicamente un organismo invasor y/o repare el daño del tejido. Muchos de los cambios agudos en el sitio de la inflamación se pueden atribuir directa o indirectamente al influjo masivo de leucocitos (p. ej., neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, monocitos) que es intrínseco a esta respuesta. La infiltración de leucocitos y la acumulación en el tejido produce su activación y posterior liberación de mediadores de inflamación, tales como LTB4, prostaglandinas, TNF-e, IL-11, IL-8, IL-5, IL-6, histamina, proteasas y especies de oxígeno reactivas, por ejemplo.

La inflamación normal es un proceso muy regulado que está estrechamente controlado en varios niveles por cada uno de los tipos de células implicados en la respuesta. Por ejemplo, la expresión de la citoquina proinflamatoria TNFe es controlada a nivel del gen de expresión, traducción, modificación postraduccional y liberación de la forma madura de la membrana celular. Muchas proteínas reguladas por aumento durante la inflamación son controladas por el factor de transcripción NF-K. Las respuestas proinflamatorias normalmente son contrarrestadas por mecanismos antiinflamatorios endógenos tales como la generación de IL-10 o IL-4. Una característica de una respuesta inflamatoria normal es que es de naturaleza temporal y es seguida por una fase de resolución que devuelve el estado del tejido a su estado original. Se cree que la fase de resolución implica la regulación por aumento de mecanismos antiinflamatorios, tales como la IL-10, así como la regulación por disminución de los procesos proinflamatorios.

Enfermedades inflamatorias La enfermedad inflamatoria se produce cuando se inicia una respuesta inflamatoria que no es adecuada y/o no se resuelve de forma normal si no que más bien persiste y produce un estado inflamatorio crónico. La enfermedad inflamatoria puede ser sistémica (p. ej. lupus) o localizada en tejidos u órganos particulares, y supone una enorme carga personal y económica en la sociedad. Los ejemplos de algunas de las enfermedades inflamatorias más comunes y problemáticas son la artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, asma, enfisema, colitis y lesión por isquemia-reperfusión.

Un asunto subyacente común en la enfermedad inflamatoria es una perturbación de la respuesta inmunitaria celular que da como resultado el reconocimiento de proteínas del hospedante (antígenos) como extrañas. Por lo tanto, la respuesta inflamatoria se convierte en mal dirigida a tejidos del hospedante dirigiéndose las células efectoras a órganos o tejidos específicos, produciendo con frecuencia un daño irreversible. El aspecto de autorreconocimiento de la enfermedad autoinmunitaria a menudo se refleja en la expansión clonal del subconjunto de linfocitos T caracterizada por un subtipo de receptor de linfocitos T (TCR) particular en la enfermedad. A menudo la enfermedad inflamatoria también se caracteriza por un desequilibrio en los niveles de subconjuntos de linfocitos T cooperadores (Th) (es decir, linfocitos Th1 frente a linfocitos Th2) .

Las estrategias terapéuticas dirigidas a curar las enfermedades inflamatorias normalmente están en una de dos categorías: (a) modulación por disminución de procesos que en la enfermedad son regulados por aumento, o (b) regulación por aumento de rutas antiinflamatorias en las células o tejidos afectados. La mayoría de los regímenes normalmente usados en clínica están en la primera categoría. Algunos ejemplos de estos son corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) .

Se han elucidado muchos de los procesos tisulares, celulares y bioquímicos que son alterados en la enfermedad inflamatoria y esto ha permitido el desarrollo de modelos experimentales o ensayos para imitar el estado de la enfermedad. Estos ensayos in vitro permiten la selección y cribado de compuestos con una alta probabilidad de eficacia terapéutica en la enfermedad inflamatoria relevante. Por lo tanto, los ensayos usados actualmente como modelo de la importancia de los leucocitos activados en el desarrollo de la inflamación aguda y mantenimiento del estado inflamatorio crónico, son ensayos que hacen el seguimiento de la quimiotaxia de leucocitos y desgranulación celular y ensayos de síntesis de citoquinas y producción de especies de oxígeno reactivas (ROS) in vitro. Puesto que un resultado de la activación de neutrófilos aguda o crónica es la liberación de ROS con daño tisular resultante, un ensayo de depuradores de ROS permite la detección de compuestos con potencial eficacia terapéutica. Los ensayos celulares para detectar inhibidores de la liberación de TNF-e de macrófagos o células monocíticas estimuladas, son un componente importante de un modelo in vitro para la inflamación puesto que esta citoquina es regulada por aumento y se ha mostrado que contribuye a la patología en muchas enfermedades inflamatorias. Puesto que se ha mostrado que el cAMP elevado en las células afectadas modula o desestimula la respuesta inflamatoria, el seguimiento de los niveles de AMP cíclico (cAMP) celular y la actividad de las rutas que controlan los niveles de cAMP, permiten la detección de potenciales compuestos antiinflamatorios. Los ensayos pueden incluir el seguimiento del nivel del propio cAMP, la actividad de fosfodiesterasa, o cambios en la actividad del elemento de respuesta al cAMP (CRE) -luciferasa.

Artritis reumatoide La artritis reumatoide (AR) , la forma más común de artritis inflamatoria, es un trastorno autoinmunitario de etiología desconocida que afecta al 1% de la población adulta y se caracteriza por sinovitis (inflamación del revestimiento sinovial de las articulaciones) erosiva, simétrica, crónica e implicación multiorgánica frecuente. Es interesante que es 3-6 veces más frecuente en mujeres que en hombres. La mayoría de los pacientes presentan una evolución de la enfermedad fluctuante crónica que, si se deja sin tratar, produce una destrucción progresiva de las articulaciones, deformidad, incapacidad y muerte prematura. Los síntomas indicativos de AR incluyen dolor e hinchamiento de las articulaciones (normalmente simétrica) , rigidez matinal de las articulaciones y los músculos, debilidad/fatiga general y fiebre y pérdida de peso. La AR produce más de 9 millones de visitas al médico y más de 250.000 hospitalizaciones al año en EE.UU. cada año. Con frecuencia afecta a pacientes en sus años más productivos, y por lo tanto la incapacidad produce una pérdida económica importante.

El entendimiento reciente ha establecido que los antecedentes genéticos, en especial la estructura de los genes de histocompatibilidad mayor de clase II (MHC) , tienen una función crítica en la susceptibilidad de un individuo y la gravedad de la enfermedad. La comprensión actual de las redes de citoquinas, quimioquinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión ha conducido al reconocimiento de que las rutas dependientes de linfocitos T e independientes de linfocitos T contribuyen al inicio y perpetuación de la artritis reumatoide. Además, se ha aprendido mucho sobre los sucesos celulares y bioquímicos específicos responsables de la destrucción de hueso y cartílago que caracterizan este trastorno. A nivel del tejido, la AR se caracteriza por la hiperplasia sinovial, hipertrofia, angiogénesis y unión e invasión de fibroblastos sinoviales en el cartílago y hueso adyacentes. En la AR activa hay mayores niveles de citoquinas proinflamatorias TNF-e, IL-1 e IL-6 con respecto a las citoquinas antiinflamatorias en las articulaciones afectadas.

Tratamientos actuales de la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias Actualmente no hay cura ni prevención (profiláctica) disponible para la artritis reumatoide, solo regímenes que se dirigen a los síntomas tales como el dolor y la rigidez. Las cinco modalidades de tratamiento principales para esta enfermedad incluyen la medicación (farmacológica) , tratamiento físico (ejercicio) , protección de las articulaciones y cambios del estilo de vida y cirugía.

Los tratamientos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que: el nitrógeno en la posición 1 está sustituido con hidrógeno;

las posiciones 3, 4, 6, 7, 9, 10 , 11 y 18 están sustituidas con hidrógeno; las posiciones 17 y 19 están sustituidas con OR8 donde R8 es un grupo hidrocarbilo C1-10; cada uno de los carbonos en las posiciones 5, 13, 15 y 16 está independientemente sustituido en cada caso con H, -W o -R7 (W) n, en los que: W se selecciona de -NH2, -CN, -X, -OH, -NO2, -SH, -NHR8, -NR8R8, -OR8 y -SR8; 10 cada R7 es independientemente un grupo hidrocarbilo, halogenocarbilo o hidrohalogenocarbilo C1-C30, en el que n de los átomos de hidrógeno o halógeno de R7 se sustituyen por un número igual de grupos W

independientemente seleccionados en cada posición; cada R8 es independientemente un grupo hidrocarbilo, halogenocarbilo o hidrohalogenocarbilo C1-C30; n se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y

X se selecciona de -Br, -CI, -F y -I; en la que la posición 12 está sustituida con hidrocarbilo C1-6,

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, como un solo estereoisómero o una mezcla de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que exactamente dos de los carbonos en las posiciones 11, 12 y 13 están sustituidos con hidrógeno;

W es -OR8;

R7 es un grupo hidrocarbilo C1-C10 en el que n de los átomos de hidrógeno o halógeno de R7 están sustituidos por un número igual de grupos W independientemente seleccionados en cada posición;

R7 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, arilo sustituido con alquenilo, alquenilo sustituido con arilo, arilo sustituido con alquinilo, alquinilo sustituido con arilo, biarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquenilcicloalquilo, alquinilcicloalquilo, cicloalquilo sustituido con arilo, arilo sustituido con cicloalquilo, cicloalquenilo sustituido con arilo, arilo sustituido con cicloalquenilo, cicloalquilo y policicloalquilo condensado con arilo;

R8 es un grupo hidrocarbilo C1-C10;

R8 es un grupo ciclohidrocarbilo C1-C10;

R8 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, arilo sustituido con alquenilo, alquenilo sustituido con arilo, arilo sustituido con alquinilo, alquinilo sustituido con arilo, biarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquenilcicloalquilo, alquinilcicloalquilo, cicloalquilo sustituido con

arilo, arilo sustituido con cicloalquilo, cicloalquenilo sustituido con arilo, arilo sustituido con cicloalquenilo, cicloalquilo y policicloalquilo condensado con arilo; n es 0; el compuesto tiene la configuración S en el carbono 3; o 5 el compuesto tiene la configuración R en el carbono 3; el compuesto tiene la configuración S en el carbono 5; o el compuesto tiene la configuración R en el carbono 5; las posiciones 1, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 16 y 18 están sustituidas con hidrógeno, y la posición 12 está sustituida con hidrocarbilo C1; la posición 17 está sustituida con -O-ciclopentilo, y la posición 19 está sustituida con - O-metilo, donde opcionalmente las posiciones 3 y 5 tienen ambas la estereoquímica S.

3. La sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1.

4. El compuesto:

o o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el compuesto es

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una afección o enfermedad inflamatoria en un paciente.

8. Un uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para modular los niveles d.

5. monofosfato de adenosina cíclica intracelular en un paciente.

9. Un uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección en un paciente, en el que la enfermedad o afección está asociada con afecciones patológicas que son moduladas por inhibición de enzimas asociadas con mensajeros celulares secundarios.

10. Un uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el rechazo de trasplante en un paciente.

11. Un uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la proliferación celular no controlada en un paciente.

12. Un uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir afecciones asociadas con el sistema nervioso central (SNC) en un paciente.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección según la reivindicación 7, 9 ó 12, para modular los niveles de 5’-monofosfato cíclico de adenosina intracelular en un paciente según la reivindicación 8, para tratar o prevenir el rechazo de trasplante según la reivindicación 10, o para tratar o prevenir la proliferación celular no controlada según la reivindicación 11.