Derivados terapéuticos de pirazolonafatiridina.

Un compuesto de fórmula (I):

o un tautómero del mismo, o sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que:

R es hidrógeno u óxido;

Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno de forma independiente N, o C(R1), en las que al menos uno de Z1, Z2, Z3 o Z4 son N y al menos dos de Z1, Z2, Z3, o Z4 son C(R1);

cada R1 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, B1, - CONRaRb, -NRaRb, hidroxialquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterociclo, aminoalquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor y alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor, en la que al menos un R1 es B1;

Derivados terapéuticos de pirazolonafatiridina Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de pirazolonaftiridinas como moduladores de GABAA α5 para el uso previsto de terapia para potenciar la cognición.

Descripción de la técnica relacionada El neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA) sirve como ligando para dos clases distintas de receptores, GABAA y GABAB. La clase GABAA es un canal iónico dependiente de ligando, mientras que GABAB es un receptor canónico acoplado a proteína G con siete dominios transmembrana. El receptor GABAA está comprendido por un número de subunidades, incluyendo α, β, γ y δ. La clonación de las subunidades individuales del receptor GABAA ha confirmado la existencia, hasta ahora, de seis subunidades α, tres subunidades β, tres subunidades γ y una subunidad δ. La estructura global del receptor es un pentámero con un requisito mínimo de subunidades de al menos una subunidad α, una subunidad β y una subunidad γ.

Debido a la diversidad de subunidades mencionada anteriormente, existen más de 10.000 combinaciones posibles de las subunidades que comprenden el receptor GABAA, aunque no todas aparecen en la naturaleza. Combinaciones específicas que se ha identificado que tienen importancia biológica (y su abundancia relativa en cerebros de rata) incluyen αlβ2γ2 (43 %) , α2β2/3γ2 (18 %) , α3βγ2/3 (17 %) , α2βγl (8 %) , α5β3γ2/3 (4 %) , α6βγ2 (2 %) , α6βδ (2 %) y α4βδ (3 %) (Barnard, E. A., y col., (1998) Pharmacol. Rev. 50: 291 -313) .

Existe una serie de distintos sitios de unión a moléculas pequeñas en el receptor GABAA que modulan la actividad del receptor, incluyendo los sitios para benzodiacepinas, esteroides, barbitúricos, etanol y convulsivos (p. ej., picrotoxina) . El sitio de unión a GABA se localiza en la interfaz α/β. Se ha invertido una enorme cantidad de investigación farmacéutica en la identificación de compuestos que se unen al sitio de unión a benzodiacepinas (sitio BZ) que se localiza en la interfaz α/γ. La unión del GABA está modulada considerablemente mediante la unión de fármacos al sitio BZ, que puede producir una serie de respuestas farmacológicas diferentes. Los fármacos como diazepam y zolpidem, agonistas de la función del GABAA, han demostrado un histórico éxito como agentes ansiolíticos (Muller, W.E. (1988) Drugs of Today 24: 649 -663) . Trabajos más recientes han sugerido que los efectos sedantes e hipnóticos de estos fármacos se deben principalmente a la interacción con los receptores que contienen α1, por tanto, se ha enfocado mucho esfuerzo sobre la búsqueda de fármacos que posean una actividad preferencial por α2β2γ2 y α3βγ2 sobre α1βγ2, con el fin de mantener la actividad ansiolítica reduciendo los efectos secundarios sedantes (Rudolph, U.F., y col., (1999) Nature 401: 796 -800 ; Löw, K.F., y col., (2000) Science 290: 131 -134 ; McKernan, R.M., y col., (2000) Nat. Neurosci. 3: 587 -592 ) .

La subunidad α5 se encuentra principalmente en el hipocampo, una parte del cerebro que desempeña una función en la memoria y la navegación espacial. Como resultado, mucha investigación se ha centrado en identificar vínculos entre la función del recetor de GABA que contiene α5 y la cognición. Los resultados de una serie de laboratorios han indicado que el agonismo inverso selectivo del receptor GABAA α5βγ2/3 pueden mostrar una marcada mejora de la función de la memoria en una serie de modelos animales. Se ha producido un número creciente de ejemplos de agonistas inversos en la bibliografía de patentes y en la científica (Yokoyama, N., y col., (1982) J. Med. Chem. 25: 337 -339; Takada, S., y col., (1988) J. Med. Chem. 31: 1738 -1745 ; Atack, J.R., y col., (2006) European Journal of Pharmacology 548: 77 -82) . Un perfil preferible para un potenciador de la cognición es uno que muestra modulación negativa en α5, pero con menos modulación de α1, α2 o α3 para minimizar los efectos secundarios, tales como convulsión o sedación. Hasta ahora no se ha comercializado ningún modulador negativo de GABAA selectivo de α5 y se ha investigado únicamente un número limitado en ensayos clínicos con seres humanos.

Los moduladores de α5 GABAA que están relacionados estructuralmente con los compuestos de la presente invención se divulgan en el documento WO 99/06401.

Sumario de la invención En el presente documento se describe la composición y uso de una nueva serie química que se ha demostrado que se une al sitio de benzodiacepinas en el receptor GABAA y modula de forma negativa el subtipo α5 de GABAA. La estructura general de fórmula I se muestra a continuación:

Los compuestos de la Fórmula I abarcan todos los posibles tautómeros de las estructuras químicas y mezclas de los mismos.

Realizaciones, aspectos y variaciones de la invención En las estructuras siguientes se reconoce, cuando una fórmula está representada como una mezcla de dos estructuras tautoméricas, que las definiciones de "R" pueden ser diferentes en la estructura de la izquierda que en la estructura de la derecha. Por ejemplo, en un compuesto de fórmula I) , en la estructura de la izquierda, la definición de "R" puede estar ausente y en la estructura de la derecha la definición de "R" puede ser hidrógeno. Los compuestos representados por las estructuras tautoméricas pueden existir en todas las posibles formas tautoméricas y mezclas de las mismas. Adicionalmente, los compuestos no necesitan existir en ambas formas tautoméricas. Un compuesto que puede estar representado por la estructura trazada, en equilibrio o no, entra dentro de la presente divulgación.

Se reconoce que para algunas fórmulas se trazan dos formas tautoméricas. Por simplicidad, en algunos lugares (incluidas las reivindicaciones) , solo la forma tautomérica a la derecha se traza para una fórmula indicada, con esto no se excluye la otra forma tautomérica. En los lugares en los que solo se traza una forma tautomérica para una fórmula, también se contempla la otra forma tautomérica.

Una realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

R está ausente, hidrógeno u óxido; Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno de forma independiente N, o C (R1) , en las que al menos uno de Z1, Z2, Z3 o Z4 son N y al menos dos de Z1, Z2, Z3, o Z4 son C (R1) ; cada R1 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, B1,

CONRaRb, -NRaRb, hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, heterociclo, aminoalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor y alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor, en la que al menos un R1 es B1; B1 es

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxialquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor y alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor; cada Ra y Rb es, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilarilo (C1- C6) , -S (O) zalquilo (C1-C6) , -S (O) zarilo, -C (O) alquilo (C1-C6) , -C (O) NRgalquilo (C1-C6) , -C (O) NRgarilo, C (O) Oalquilo (C1-C6) , ariloOC (O) -o ariloC (O) -, o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más Rd; en el que el grupo heterociclo incluye opcionalmente uno o más grupos seleccionados de O (oxígeno) , S (azufre) y NRc; cada Rc es, de forma independiente, hidrógeno, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , -C (O) Oalquilo (C1-C6) , C (O) Oarilo, (C1-C6) alcoxialquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloOalquilo (C1-C6) , -C (O) NRgalquilo (C1-C6) , -C (O) NRgarilo, -S (O) zalquilo (C1-C6) , -S (O) zarilo, -C (O) alquilo (C1-C6) , ariloC (O) -, alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor o alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor; cada Rd se selecciona de forma independiente de halo, oxo, hidroxi, -C (O) NReRf, -NReRf, hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor, o alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor; cada Re y Rf se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o un tautómero del mismo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

R es hidrógeno u óxido;

Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno de forma independiente N, o C (R1) , en las que al menos uno de Z1, Z2, Z3 o Z4 son N y al menos dos de Z1, Z2, Z3, o Z4 son C (R1) ; cada R1 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, B1, - CONRaRb, -NRaRb, hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, heterociclo, aminoalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor y alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor, en la que al menos un R1 es B1;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxialquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor y alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor; cada Ra y Rb es, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilarilo (C1- C6) , -S (O) zalquilo (C1-C6) , -S (O) zarilo, -C (O) alquilo (C1-C6) , -C (O) NRgalquilo (C1-C6) , -C (O) NRgarilo, C (O) Oalquilo (C1-C6) , ariloOC (O) -o ariloC (O) -, o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclo sustituido opcionalmente con uno o más Rd; en el que el grupo heterociclo incluye opcionalmente uno o más grupos seleccionados de O (oxígeno) , S (azufre) y NRc; cada Rc es, de forma independiente, hidrógeno, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , -C (O) Oalquilo (C1-C6) , C (O) Oarilo, (C1-C6) alcoxialquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloOalquilo (C1-C6) , -C (O) NRgalquilo (C1-C6) , -C (O) NRgarilo, -S (O) zalquilo (C1-C6) , -S (O) zarilo, -C (O) alquilo (C1-C6) , ariloC (O) -, alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor o alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor; cada Rd se selecciona de forma independiente de halo, oxo, hidroxi, -C (O) NReRf, -NReRf, hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor, o alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor; cada Re y Rf se selecciona de forma independiente de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilarilo (C1-C6) , arilalquilo (C1-C6) , -C (O) alquilo (C1-C6) , -S (O) zalquilo (C1-C6) , -S (O) zNRgalquilo (C1-C6) , S (O) zarilo, -C (O) NRgalquilo (C1-C6) , -C (O) alquilo (C1-C6) , arilo C (O) -, arilo OC (O) -, o -C (O) Oalquilo (C1-C6) ; Rg es hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterociclo o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hasta 5 átomos de flúor; Ar es arilo opcionalmente sustituido con uno o más M o heteroarilo sustituido con uno o más M; cada Q se selecciona de forma independiente de hidrógeno, halo, oxo, hidroxi, -C (O) NRaRb, -NRaRb, alquilo (C1- C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor, alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor, alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o más Rd, hidroxialquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o más Rd, arilo sustituido opcionalmente con uno o más Rd, o arilalquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con uno o más Rd; cada M es, de forma independiente, hidrógeno, halo, CF3, CF2H, hidroxi, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , -NRaRb, arilo, heteroarilo o heterociclo;

cada X es independientemente NL, oxígeno, C (Q) 2, o S (O) z; cada L es, de forma independiente, hidrógeno, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , -C (O) Oalquilo (C1-C6) , C (O) Oarilo, (C1-C6) alcoxialquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloOalquilo (C1-C6) , -CONReRf, -S (O) zalquilo (C1-C6) , -S (O) zarilo, -C (O) alquilo (C1-C6) , ariloC (O) -, -C (O) NRgalquilo (C1-C6) , alquilo

(C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor o alcoxi (C1-C6) sustituido opcionalmente con hasta 5 átomos de flúor; p es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3; p es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; y n es un número entero seleccionado de 0, 1 y 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Ia:

o un tautómero del mismo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y es CM o N, preferentemente al menos una X es NL.

3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Ib:

o un tautómero del mismo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y es CM o N, preferentemente al menos una X es NL.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos un B' es

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Z1 es N (nitrógeno) o Z2 es N (nitrógeno) .

6. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula Ih:

o un tautómero del mismo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y es CM o N, preferentemente al menos una X es NL u oxígeno.

7. El compuesto de la reivindicación 2 que tiene la fórmula Ik:

o un tautómero del mismo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y es CM o N, preferentemente al menos una X es NL u oxígeno.

8. El compuesto de la reivindicación 3 que tiene la fórmula In:

o un tautómero del mismo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y es CM o N, preferentemente al menos una X es NL u oxígeno.

9. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Iq:

o un tautómero del mismo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Y es CM o N, preferentemente Z1 es N; y Z2 es C (R1) , o Z2 es N; y Z1 es C (R1) .

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que al menos una X es NL.

11. El compuesto de la reivindicación 9, en el que al menos una X es oxígeno.

12. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

o un tautómero del mismo, o sus sales farmacéuticamente aceptables 13. Una composición farmacéutica que comprende:

a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y 5 b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la preparación de un medicamento para la modulación de uno o más subtipos de GABAA en un animal, preferentemente los subtipos de GABAA es GABAA α5.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la modulación es negativa o positiva.

16. El uso de la reivindicación 14, en el que el compuesto modula de forma negativa el subtipo GABAA α5.

17. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción cognitiva en un animal.

18. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la

preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos psiquiátricos en un animal, preferentemente el 15 trastorno psiquiátrico es un trastorno de ansiedad, trastorno del sueño, depresión o esquizofrenia.

19. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mejorados mediante la modulación de las subunidades GABAA α distintas a α5 en un animal, preferentemente la modulación es positiva o negativa.

20. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la

preparación de un medicamento para aumentar la función cognitiva en un animal en condiciones en las que la memoria aumenta, preferentemente la memoria es memoria a largo plazo o memoria a corto plazo.

21. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la preparación de un medicamento aumentar la función cognitiva en un animal en el que el subtipo GABAA α5 en un animal está modulado de forma negativa.