Derivados terapéuticos de pirazoloquinolinurea.

Un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,



en la que:

R1, R2, R3 y R4, se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi,halo, ciano, -CONRaRb, NRaRb, hidroxialquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo, aminoalquilo C1-6, alquilo C1-4opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores;cada Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, alquilo C1-6OC(O)- o ariloOC(O)-, o Ra y Rbjuntos forman con el nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o variosRd; incluyendo opcionalmente el grupo heterociclo uno o varios grupos seleccionados entre O (oxígeno), S(O)z yNRc;

cada z es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

cada Rc es independientemente hidrógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C(O)O alquilo C1-6, -C(O)O arilo, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilo C1-6 O(CH2)m-, hidroxialquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo, aril O alquilo C1-6, -C(O)NRgalquilo C1-6, -C(O)NRgarilo, -S(O)zalquilo C1-6, -S(O)z arilo, -C(O)alquilo C1-6, arilo C(O)-, alquilo C1-6 opcionalmentesustituido con hasta 5 flúores, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores;

cada m es un número entero seleccionado entre 2, 3, 4, 5 y 6;

cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, oxo, hidroxi, -C(O)NReRf,-NRcRf, hidroxialquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores;

Re y Rf se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, -S(O)z alquilo C1-6, -S(O)zarilo, -CONRgalquilo C1-6, alquilo C1-6C(O)-, ariloC(O)-, alquilo C1-6 OC(O)-, y arilo OC(O)-.Rg es hidrógeno o alquilo C1-6.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/066205.

Solicitante: Dart NeuroScience (Cayman) Ltd.

Nacionalidad solicitante: Islas Caimán.

Dirección: 10 Market Street PO Box 771 Camana Bay Grand Cayman KY1-9006 ISLAS CAIMAN.

Inventor/es: KAPLAN,Alan P, GUPTA,Varsha.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01N43/42 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › condensados con ciclos carbocíclicos.
  • A61K31/47 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.

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Fragmento de la descripción:

Derivados terapéuticos de pirazoloquinolinurea Campo de la invención La presente invención concierne al uso de derivados de pirazoloquinolinureas como moduladores de GABAAα5 para el uso previsto de terapia para potenciar la cognición.

Descripción de la técnica relacionada El neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA) actúa como ligando para dos clases distintas de receptores, GABAA y GABAB. La clase GABAA es un canal iónico controlado con ligando, mientras que GABAB es un receptor canónico acoplado a proteína G de siete transmembranas. El receptor GABAA comprende una serie de subunidades, incluidas las α, β, γ y δ. La clonación de las subunidades del receptor GABAA ha confirmado la existencia hasta el momento de seis subunidades α, tres subunidades β, tres subunidades γ y una subunidad δ. La estructura global del receptor es pentámera con un requerimiento mínimo de al menos una subunidad α, una subunidad β y una subunidad γ.

Debido a la antes mencionada diversidad de subunidades, hay más de 10.000 combinaciones posibles de las subunidades que comprenden el prerreceptor GABAA, aunque no todas aparecen en la naturaleza. Entre las combinaciones específicas que se han identificado como que tienen relevancia biológica (y su abundancia relativa en el cerebro de ratas, figuran α1β2γ2 (43%) , α2β2/3γ2 (18%) , α3βγ2/3 (17%) , α2βγ1 (8%) , α5β3γ2/3 (4%) , α6βγ2 (2%) y α4βδ (3%) (Barnard, E.A. y otros (1998) Pharmacol. Rev. 50:291-313) .

Hay numerosos sitios de unión de moléculas pequeñas distintos sobre el receptor GABAA que modulan la actividad del receptor, incluidos los sitios para benzodiazepinas, esteroides, barbituratos, etanol y convulsivos (por ejemplo picrotoxina) . El sitio de unión de GABA está localizado en la interfaz α/β. Se ha efectuado mucha investigación farmacéutica en la identificación de compuestos que se unen al sitio de unión de benzodiazepina (sitio BZ) , que está localizado en la interfaz α/β. La unión de GABA está marcadamente modelada por la unión de fármacos al sitio BZ, que pueden causar varias respuestas farmacológicas. Fármacos tales como diazepam y zolpiden, agonistas de la función de GABAA, han revelado un éxito histórico como agentes ansiolíticos. (Müller W.E. (1988) Drugs of Today 24:649-663) . Trabajos más recientes han sugerido que los efectos sedativos e hiponóticos de estos fármacos son debidos principalmente a la interacción con el receptor que contiene la subunidad α1, por lo que se ha hecho un gran esfuerzo de investigación para encontrar fármacos que tengan una actividad preferente a favor de α2β2γ2 y α3βγ2 respecto a α1βγ2 para mantener la actividad ansiolítica pero reducir los efectos derivados sedativos (Rudolf

U.F. y otros, (1999) Nature 401: 796-800; Low K.F. y otros (2000) Science 290: 131-134; McKernan R.M. y otros (2000) Nat. Neurosci. 3: 587-592 enteramente) .

La subunidad α5 se encuentra predominantemente en el hipocampo, una parte del cerebro que desempeña un papel en la memoria y la navegación espacial. Como resultado de ello, se ha enfocado mucha investigación en la identificación de uniones entre la función de GABA que contiene α-5 y la cognición. Los resultados de varios laboratorios han indicado que el agonismo selectivo inverso del receptor GABAA α5βγ2/3 puede mostrar una mejora marcada de la función de la memoria en varios modelos animales. Ha habido un número creciente de ejemplos de agonistas inversos en la bibliografía de patentes y la científica (Yokoyama N. y otros (1982) J. Med. Chem. 25: 337339; Takada S. y otros (1988) J. Med. Chem. 31: 1738-1745; Atack J.R. y otros (2006) European Journal of Pharmacology 548: 77-82) . Un perfil preferible para un potenciador cognitivo es uno que muestra modulación negativa en α5, pero con menos modulación de α1, α2 o α3 para minimizar efectos secundarios tales como convulsión o sedación. Hasta ahora no hay en el mercado modulador negativo alguno de GABAA selectivo de α5 y sólo se ha investigado un número limitado en ensayos clínicos humanos.

Se describe aquí un compuesto de fórmula I, en cuyo uso se demuestra que se une al sitio de la benzodiazepina del receptor GABAA y modula negativamente el subtipo α5 de GABAA, y el uso del compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos asociados en el receptor GABAA.

Realizaciones, aspectos y variaciones de la invención La presente descripción proporciona las siguientes realizaciones, aspectos y variaciones:

Las presentes realizaciones proporcionan un compuesto de fórmula (I) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:

R1, R2, R3 y R4, se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, -CONRaRb, NRaRb, hidroxialquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo, aminoalquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores;

cada Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, alquilo C1-6OC (O) - o ariloOC (O) -, o Ra y Rb juntos forman con el nitrógeno al que está unidos un grupo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios Rd; incluyendo opcionalmente el grupo heterociclo uno o varios grupos seleccionados entre O (oxígeno) , S (O) z y NRc;

cada z es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

cada Rc es independientemente hidrógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C (O) O alquilo C1-6, -C (O) O arilo, alcoxiC1-6 alquilo C1-6, alquilo C1-6 (CH2) m-, hidroxialquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo, aril O alquilo C1-6, -C (O) NRg alquilo C1-6, -C (O) NRgarilo, -S (O) zalquilo C1-6, -S (O) z arilo, -C (O) alquilo C1-6, arilo C (O) -, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores;

cada m es un número entero seleccionado entre 2, 3, 4, 5 y 6;

cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, oxo, hidroxi, -C (O) NRaRb, -NRaRb, hidroxialquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores;

Re y Rf se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, S (O) z alquilo C1-6, -S (O) zarilo, -CONRgalquilo C1-6, alquilo C1-6C (O) -, ariloC (O) -, alquilo C1-6 OC (O) -, y arilo OC (O) -;

Rg es hidrógeno o alquilo C1-6;

R5 y R6, cada uno independientemente, se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y arilo, o R5 y R6 juntos, con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios Rd; incluyendo opcionalmente el grupo heterociclo uno o varios grupos seleccionados entre O (oxígeno) , S (O) z y NRc;

R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores.

Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios R8, y

cada R8 es independientemente hidrógeno, halo, CF3, CF2H, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRaRb, arilo, heteroarilo o heterociclo.

Algunas realizaciones dadas a conocer aquí se refieren al uso de un compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una disfunción cognitiva en un animal. En una realización, el animal puede ser un animal sano. En otra realización el animal es un animal viejo. En otra realización, la disfunción cognitiva es la enfermedad de Alzheimer u otra enfermedad neurodegenerativa.

Algunas realizaciones descritas aquí se refieren al uso de un compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de trastornos psiquiátricos en un animal. En una realización, el trastorno psiquiátrico puede ser un tratorno de ansiedad, trastorno del sueño, depresión o esquizofrenia.

Algunas realizaciones dadas a conocer aquí se refieren al uso de un compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

en la que:

R1, R2, R3 y R4, se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, -CONRaRb, NRaRb, hidroxialquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo, aminoalquilo C1-6, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores;

cada Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, alquilo C1-6OC (O) - o ariloOC (O) -, o Ra y Rb juntos forman con el nitrógeno al que están unidos un grupo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios Rd; incluyendo opcionalmente el grupo heterociclo uno o varios grupos seleccionados entre O (oxígeno) , S (O) z y NRc;

cada z es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

cada Rc es independientemente hidrógeno, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C (O) O alquilo C1-6, -C (O) O arilo, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, alquilo C1-6 O (CH2) m-, hidroxialquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclo, aril O alquilo C1-6, -C (O) NRg alquilo C1-6, -C (O) NRgarilo, -S (O) zalquilo C1-6, -S (O) z arilo, -C (O) alquilo C1-6, arilo C (O) -, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores;

cada m es un número entero seleccionado entre 2, 3, 4, 5 y 6;

cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, oxo, hidroxi, -C (O) NReRf, -NRcRf, hidroxialquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, y alcoxi C16 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores;

Re y Rf se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, S (O) z alquilo C1-6, -S (O) zarilo, -CONRgalquilo C1-6, alquilo C1-6C (O) -, ariloC (O) -, alquilo C1-6 OC (O) -, y arilo OC (O) -.

Rg es hidrógeno o alquilo C1-6;

R5 y R6, cada uno independientemente, se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, y arilo, o R5 y R6 juntos, con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios Rd; incluyendo opcionalmente el grupo heterociclo uno o varios grupos seleccionados entre O (oxígeno) , S (O) z y NRc;

R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, halo, hidroxialquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores;

Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios R8, y

cada R8 es independientemente hidrógeno, halo, CF3, CF2H, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NRaRb, arilo, heteroarilo o heterociclo, preferiblemente Ar es un heteroarilo seleccionado entre el grupo constituido por tienilo y piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o varios R8.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R1, R2, R3 y R4, son, cada uno independientemente, hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores; R5 y R6 juntos, con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o varios Rd; incluyendo el grupo heterociclo opcionalmente uno o varios grupos seleccionados entre O (oxígeno) , S (O) z y NRc; y

R7 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores.

3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Ia:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R5 y R6 juntos, con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Ib:

o una de sales farmacéuticamente aceptable,

en la que X es N (Rc) , O (oxígeno) , C (Rd) 2, o S (O) z;

z es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

cada Rd se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, oxo, hidroxi, -C (O) NRaRb.

20. NRaRb, hidroxialquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores, y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 5 flúores; y

n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la condición de que cuando n = 0, X es C (Rd) 2.

6. El compuesto de la reivindicación 5 que tiene la fórmula Ic:

o una sales farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de la reivindicación 3 que tiene la fórmula Id

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que

n es un número entero seleccionado entre 0, 1 o 2; con la condición de que cuando n = 0, x es CCRd2 y X es N (Rc) , O (oxígeno) , C (Rd) 2 o S (O) z.

8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que R2 es metilo, trifluorometilo, flúor o OMe,

9. El compuesto de la reivindicación 7 en el que 15 R3 es metilo, flúor o OMe,

10. El compuesto de la reivindicación 7 que tiene la fórmula Ie: o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula II

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

en la que:

cada Y es independientemente N o C (R8) , preferiblemente R5 y R6 juntos, con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o 10 varios Rd.

12. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene la fórmula IIb:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; con la condición de que cuando n = 0, X es CCRd2 y X es N (Rc) ,

O (oxígeno) , C (Rd) 2 o S (O) z.

13. El compuesto de la reivindicación 11 en el que: R2 es metilo, trifluorometilo, flúor o OMe

14. El compuesto de la reivindicación 11 en el que:

R3 es metilo, flúor o OMe 10 15. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene la fórmula IIc:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

16. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene la fórmula IId:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; con la condición que cuando n = 0, X es C (Rd) 2 y X es N (Rc) , O (oxígeno) , C (Rd) 2 o S (O) z.

17. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene la fórmula IIe:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; con la condición de que cuando n = 0, X es C (Rd) 2 X y X es N (Rc) , O (oxígeno) , C (Rd) 2 o S (O) z.

18. El compuesto de la reivindicación 11 que tiene la fórmula IIf:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable: en la que n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; con la condición de que cuando n = 0, X es C (Rd) 2 y X es N (Rc) , O (oxígeno) , C (Rd) 2 o S (O) z.

19. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo constituido por:

y

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y

(b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de la disfunción cognitiva en un animal por modulación de uno o varios subtipos de GABAA en el animal, siendo preferiblemente el subtipo de GABAA GABAA a5; y, preferiblemente, la modulación es negativa o positiva.

22. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modulación de uno o varios subtipos de GABAA en un animal, siendo preferiblemente el subtipo de GABAA GABAA a5; y, preferiblemente, la modulación es negativa o positiva.´

23. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratamiento de trastornos psiquiátricos en un animal, siendo preferiblemente el trastorno psiquiátrico un trastorno de ansiedad, trastorno del sueño, depresión o esquizofrenia.

24. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratamiento de trastornos que son mejorables por modulación de subunidades de GABAA a5 que no sean aS en un animal, siendo preferiblemente la modulación positiva o negativa.

25. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para aumentar la función cognitiva en un animal en condiciones en las que se incrementa la memoria.

26. El uso de la reivindicación 25 siendo el animal un animal sano.

27. El uso de la reivindicación 25, en el que la memoria es memoria a largo plazo o memoria a corto plazo.

28. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para aumentar la función cognitiva en un animal, en el que el subtipo GABAA a5 del animal se modula negativamente.

29. El uso de la reivindicación 28, en el que el animal es un animal sano.

30. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disfunción cognitiva en un animal, siendo la disfunción cognitiva preferiblemente la enfermedad de Alzheimer, demencia u otra enfermedad neurodegenerativa.

31. El uso de la reivindicación 30, en el que uno o varios subtipos de GABAA en el animal se modulan negativamente, preferiblemente el animal es un mamífero y preferiblemente el subtipo GABAA es GABAA a5.

32. El uso de la reivindicación 30, en el que el animal es un animal viejo.


 

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