Antagonistas de CCR2 de ciclohexano unido a 4-azetidinilo-1-heteroátomo.

Compuesto de Fórmula (I)Fórmula

X es H, F, OH o NH2;

R1 esFórmula

-O-benzoisotiazol-3-ilo,

-O-benzoisoxazolilo, -O-benzotiazolilo, -O-benzoxazolilo, -O-benzofurilo, -O-indolilo,

-O-benzoimidazolilo, -O-indazolilo, -O-furilo, -O-imidazolilo, -O-oxazolilo, -O-isoxazolilo, -O-tiofenilo,

-O-benzotiofenilo, -O-tiazolilo, -O-isotiazolilo, -O-piridazilo, -O-pirazolilo, -O-pirrolilo, -O-benzo[1,3]dioxolilo,

-O-pirimidilo, indazol-1-ilo, -O-piridilo, imidazol-1-ilo, piridon-1-ilo, pirimidon-1-ilo, pirazol-1-ilo, indol-1-ilo, piridaz-1-ilo o pirrol-1-ilo;

como alternativa, R1 y X pueden formar, junto con el carbono al que están fijados, un anillo seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

en el que cualquier grupo R1 puede estar sustituido con hasta dos grupos metilo, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: Oalquilo C(1-4), Ocicloalquilo C(3-6), OCH2CF3, OCH2Ph, F, I, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3, N(alquilo C(1-4))2, alquilo C(1-4)OH, Si(CH3)3,**Fórmula**

SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4), N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHalquilo C(1-4), NHCO2H, NHCO2alquilo C(1-4), NHCOalquilo C(1-4), NHCONH2, NHCONHalquilo C(1-4), y Br;

R2 es alquilo C(1-4), NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(alquilo C(1-4))2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo, heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C(1-4);

R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C(1-4); como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo o 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo;

R4 es H, Oalquilo C(1-4) o F;

y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/031255.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: SUI, ZHIHUA, ZHANG,XUQING, HUFNAGEL,HEATHER RAE.

Fecha de Publicación: 15 de Abril de 2015.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/433 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Tiadiazoles.
A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
A61K31/4427 A61K 31/00 […] › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
C07D401/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos alicíclicos.
C07D403/08 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos alicíclicos.
C07D405/08 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos alicíclicos.
C07D413/08 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos alicíclicos.
C07D417/08 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos alicíclicos.

PDF original: ES-2541607_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a compuestos dipiperidina sustituidos, que son antagonistas para el receptor de citocina quimioatrayente 2 (CCR2) , a composiciones farmacéuticas y a métodos para el uso de los mismos. Más concretamente, los antagonistas de CCR2 son compuestos piperidilacrilamida sustituidos útiles para prevenir, tratar

o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CCR2 es un miembro de la familia de receptores GPCR, como lo son todos los receptores de quimiocinas conocidos, y son expresados por los monocitos y los linfocitos T de memoria. La cascada de señalización de CCR2 implica la activación de fosfolipasas (PLCp2) , proteínas quinasas (PKC) y quinasas de lípidos (PI-3 quinasa) .

Las citocinas quimioatrayentes (es decir, las quimiocinas) son proteínas relativamente pequeñas (8-10 kD) , que estimulan la migración de las células. La familia de quimiocinas se divide en cuatro subfamilias en base al número de residuos de aminoácidos entre las cisteínas altamente conservadas primera y segunda.

La proteína quimiotáctica para monocitos-1 (MCP-1) es un miembro de la subfamilia de quimiocinas CC (donde CC representa que la subfamilia tiene unas cisteínas primera y segunda adyacentes) y se une al receptor de quimiocinas de superficie celular 2 (CCR2) . MCP-1 es un potente factor quimiotáctico, que, después unirse a CCR2, actúa de mediador en la migración (es decir, la quimiotaxis) de monocitos y linfocitos hacia un sitio de inflamación. MCP-1 es expresado también por las células del músculo cardíaco, las células del endotelio vascular, los fibroblastos, los condrocitos, las células del músculo liso, las células mesangiales, las células alveolares, los linfocitos T, los macrófagos, y similares.

Después que los monocitos entran en el tejido inflamatorio y se diferencian a macrófagos, la diferenciación de los monocitos proporciona una fuente secundaria de varios moduladores proinflamatorios, incluido el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) , interleucina-1 (IL-1) , IL-8 (un miembro de la subfamilia de quimiocinas CXC, en las que CXC representa un residuo de aminoácido entre las cisteínas primera y segunda) , IL-12, metabolitos del ácido araquidónico (por ejemplo, PGE2 y LTB4) , radicales libres derivados de oxígeno, metaloproteinasas de la matriz y componentes del complemento.

Los estudios en modelos animales de enfermedades inflamatorias crónicas han demostrado que la inhibición de la unión entre MCP-1 y CCR2 por un antagonista suprime la respuesta inflamatoria. Se ha atribuido a la interacción entre MCP-1 y CCR2 (véase Rollins BJ, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammator y disease, Mol. Med. Today, 1996, 2:198; y Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expect Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1) :35-48) en patologías de enfermedades inflamatorias tales como la psoriasis, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide (RA) , esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, nefritis, rechazo de aloinjertos de órganos, pulmón fibroide, insuficiencia renal, diabetes de tipo II y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, sarcoidosis, estafilococias invasiva, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , asma alérgica, enfermedades periodontales, periodontitis, gingivitis, enfermedad de las encías, miocardiopatías diastólicas, infarto de miocardio, miocarditis, insuficiencia cardíaca crónica, angioestenosis, restenosis, trastornos por reperfusión, glomerulonefritis, tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin y carcinomas de la vejiga, mama, cuello uterino, colon, pulmón, próstata y estómago.

La migración de monocitos es inhibida por antagonistas de MCP-1 (anticuerpos o fragmentos solubles inactivos de MCP-1) , que han demostrado inhibir el desarrollo de la artritis, el asma y la uveítis. Los ratones knock out para MCP-1 y para CCR2 (KO) han demostrado que la infiltración de monocitos en las lesiones inflamatorias se reduce significativamente. Además, tales ratones KO son resistentes al desarrollo de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE, un modelo de MS humano) , asma inducida por alérgenos de cucaracha, aterosclerosis y uveítis. Los pacientes con artritis reumatoide y enfermedad de Crohn han mejorado durante el tratamiento con antagonistas de TNF-α (por ejemplo, anticuerpos monoclonales y receptores solubles) a niveles de dosis correlacionados con disminuciones en la expresión de MCP-1 y el número de macrófagos infiltrantes.

MCP-1 se ha relacionado con la patogénesis de la rinitis alérgica estacional y crónica, después de haberse hallado en la mucosa nasal de la mayoría de los pacientes con alergias a ácaros del polvo. También se ha descubierto que MCP-1 induce la liberación de histamina a partir de los basófilos in vitro. Se ha demostrado que durante las afecciones alérgicas, los alérgenos y las histaminas desencadenan (es decir, regulan por aumento) la expresión de MCP-1 y otras quimiocinas en la mucosa nasal de las personas con rinitis alérgica, lo que sugiere la

presencia de un bucle de retroalimentación positiva en tales pacientes. Sigue existiendo la necesidad de antagonistas de CCR2 de molécula pequeña para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno inflamatorio mediado por CCR2 resultado de la migración de monocitos y linfocitos inducida por MCP-1 a un sitio de inflamación.

Todos los documentos citados en el presente documento se incorporan por referencia.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende compuestos de Fórmula (I) .

en los que:

XesH, F, OHoNH2; R1

en los que cualquier grupo R1 puede estar sustituido con hasta dos grupos metilo, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: Oalquilo C (1-4) , Ocicloalquilo C (3-6) , OCH2CF3, OCH2Ph, F, I, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3, N (alquilo C (1-4) alquilo C (1-4) OH, Si (CH3) 3,

SCH3, S (O) CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C (1-4) , N (SO2CH3) 2, NHSO2CH3, NHC (O) CF3, NHalquilo C (1-4) , NHCO2H, NHCO2alquilo C (1-4) , NHCOalquilo C (1-4) , NHCONH2, NHCONHalquilo C (1-4) y Br;

R2 es alquilo C (1-4) , NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N (alquilo C (1-4) ) 2, N (SO2CH3) 2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo,

heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C (1-4) ; R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C (1-4) ; como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo o 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo; R4 es H, Oalquilo C (1-4) o F;

y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende compuestos de Fórmula (I) : 25

Fórmula (I)

en el que X, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido anteriormente; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

en los que X, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I) .

Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de Fórmula (I) y/o Fórmula (Ia) en los que:

Xes H, F u OH; R1

- O-benzoisotiazol-3-ilo, -O-benzoisoxazolilo, -O-benzotiazolilo, -O-benzoxazolilo, -O-benzofurilo, -O-indolilo, -O-benzoimidazolilo, -O-indazolilo, -O-furilo, -O-imidazolilo, -O-oxazolilo, -O-isoxazolilo, -O-tiofenilo, 15 -O-benzotiofenilo, -O-tiazolilo, -O-isotiazolilo, -O-piridazilo, -O-pirazolilo, -O-pirrolilo, -O-benzo[1, 3]dioxolilo, -O-pirimidilo, indazol-1-ilo, -O-piridilo, imidazol-1-ilo, piridon-1-ilo, pirimidon-1-ilo,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Compuesto de Fórmula (I)

Xes H, F, OH o NH2; R1

en el que cualquier grupo R1 puede estar sustituido con hasta dos grupos metilo, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: Oalquilo C (1-4) , Ocicloalquilo C (3-6) , OCH2CF3, OCH2Ph, F, I, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3, N (alquilo C (1-4) ) 2, alquilo C (1-4) OH, Si (CH3) 3,

es alquilo C (1-4) , NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N (alquilo C (1-4) ) 2, N (SO2CH3) 2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo, heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C (1-4) ; R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C (1-4) ; como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo o 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo; R4 es H, Oalquilo C (1-4) o F; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que:

Xes H, F u OH; R1

es - O-benzoisotiazol-3-ilo, -O-benzoisoxazolilo, -O-benzotiazolilo, -O-benzoxazolilo, -O-benzofurilo, -O-indolilo, -O-benzoimidazolilo, -O-indazolilo, -O-furilo, -O-imidazolilo, -O-oxazolilo, -O-isoxazolilo, -O-tiofenilo, -O-benzotiofenilo, -O-tiazolilo, -O-isotiazolilo, -O-piridazilo, -O-pirazolilo, -O-pirrolilo, -O-benzo[1, 3]dioxolilo, -O-pirimidilo, indazol-1-ilo, -O-piridilo, imidazol-1-ilo, piridon-1-ilo, pirimidon-1-ilo, pirazol-1-ilo, indol-1-ilo, piridaz1-ilo o pirrol-1-ilo; en el que dicho -O-piridilo está opcionalmente sustituido con Br, F, Cl, OH, CN, OCF3, CF3, Oalquilo C (1-4) o alquilo C (1-4) ; en el que dicho imidazol-1-ilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3; en el que dicho piridon-1ilo o dicho -O-pirimidilo está opcionalmente sustituido con Cl, OH, CN, OCF3, CF3, alquilo C (1-4) , F, I u Oalquilo C (1-4) ; en el que dicho pirimidon-1-ilo está opcionalmente sustituido con Br, F, I, Cl, OH, CN, OCF3, CF3, Oalquilo C (1-4) o alquilo C (1-4) ; y en el que dicho pirazol-1-ilo está opcionalmente sustituido con F, I,

o alquilo C (1-4) ; como alternativa, R1 y X pueden formar, junto con el carbono al que están fijados, un anillo seleccionado del grupo que consiste en:

R2 es alquilo C (1-4) , NH2, NO2 NHCH2CH2OH, N (alquilo C (1-4) ) 2, N (SO2CH3) 2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C (1-4) ; R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C (1-4) ; como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo; R4 es H, OCH3 oF;