Oxazolidinonas sustituidas y su uso como inhibidor del factor Xa.

Compuestos de la fórmula general (I) **Fórmula**

en la que

R1 representa tiofeno (tienilo),

que está sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; alquilo (C1-C8) y trifluorometilo,

R2 representa uno de los grupos siguientes:

A-,

D-M-A-,

en los que:

el resto "A" representa fenilo;

el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O;

el resto "M" representa -CH2-, -SO2- o representa un enlace covalente;

en los que

el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamoílo; piridilo; alcanoílo (C1-C6); hidroxialquil (C1-C4)-carbonilo; -COOR27; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7),

pudiendo estar el alquilo (C1-C6) por su parte sustituido, dado el caso, con un resto del grupo de ciano; -OR27; -NR28R29 y -C(NR27R28)≥NR29,

en los que:

R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alconoílo (C1-C4), carbamoílo, trifluorometilo, fenilo o piridilo,

y/o

R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferentemente hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y

R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxialquilo (C1-C4) o -COR33,

en el que

R33 significa alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilalquilo (C1-C4), aminoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilo, alcanoil (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), alquilo (C1-C8), que dado el caso puede estar sustituido con fenilo o acetilo, arilo (C6-C14), heteroarilo (C5-C10), trifluorometilo, tetrahidrofuranilo o butirolactona.

Oxazolidinonas sustituidas y su uso como inhibidor del factor Xa La presente invención se refiere al campo de la coagulación sanguínea. La presente invención se refiere especialmente a nuevos derivados de oxazolidinona, a procedimientos para su preparación y a su uso como principios activos en medicamentos.

La coagulación sanguínea es un mecanismo de protección del organismo con cuya ayuda pueden "obturarse" rápidamente y con seguridad defectos en la pared de los vasos. Así puede evitarse o minimizarse la pérdida de sangre. La hemostasia después de la lesión en el vaso se realiza esencialmente mediante el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas plasmáticas. A este respecto, participan numerosos factores de coagulación sanguínea, de los cuales cada uno, en cuanto se activa, transforma, en cada caso, el siguiente precursor inactivo en su forma activa. Al final de la cascada, se encuentra la transformación del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, de modo que proporcione un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente, se diferencia en la coagulación sanguínea entre el sistema intrínseco y extrínseco, que desembocan finalmente en una ruta de reacción común. A este respecto, corresponde al factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, que tiene un papel clave, puesto que en él se reúnen ambas rutas de coagulación. La serínproteasa Xa activada escinde la protrombina para dar trombina. La trombina obtenida escinde a su vez de nuevo el fibrinógeno para dar fibrina, una sustancia coagulante fibrosa gelatinosa. Además, la trombina es un desencadenante potente de la agregación de trombocitos, que también realizan una importante contribución a la hemostasia.

El mantenimiento de la hemostasia normal entre la circulación y la trombosis está sujeto a un complejo mecanismo de regulación. La activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa del proceso de activación puede provocar la formación de trombos locales o embolias en vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades cardiacas. Esto puede conducir a enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable) , reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas; estas enfermedades se denominan en lo sucesivo en conjunto también enfermedades tromboembólicas. Además, una hipercoagulabilidad, sistémica, con una coagulopatía de consumo puede conducir a la coagulación intravascular diseminada.

Estas enfermedades tromboembólicas son la causa principal de morbimortalidad en los países más industrializados (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición 1994, Walter de Gruyter Verlag, pág. 199 y siguientes, entrada "Blutgerinnung (coagulación sanguínea) "; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag, Sttutgart, entrada "Blutgerinnung (coagulación sanguínea) "; Lubert Str y er, Biochemie, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbG, Heidelberg, 1990, páginas 259 y siguientes) .

Los anticoagulantes conocidos en el estado de la técnica, es decir, sustancias para la inhibición o la reducción de la coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas, a menudo graves. Por ello, un procedimiento de tratamiento o prevención de enfermedades tromboembólicas eficaz se manifiesta en la práctica como muy difícil e insatisfactorio.

Para la terapia y la prevención de enfermedades tromboembólicas encuentra uso la heparina, que se administra por vía parenteral o subcutánea. A causa de sus propiedades farmacocinéticas más adecuadas, se prefiere hoy en día cada vez más la heparina de bajo peso molecular; sin embargo, no pueden evitarse tampoco aquí las desventajas conocidas expuestas a continuación que existen en la terapia con heparina. Así, la heparina es inactiva por vía oral, y posee una semivida comparativamente baja. Puesto que la heparina inhibe al mismo tiempo muchos factores de la cascada de la coagulación sanguínea, proporciona un efecto no selectivo. Además, existe un alto riesgo de hemorragia, especialmente pueden aparecer hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y puede conducir a trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 610, entrada "Heparin (heparina) "; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, entrada "Heparin (heparina) ".

Una segunda clase de anticoagulantes la representan los antagonistas de vitamina K. A estos pertenecen por ejemplo las 1, 3-indanodionas, pero sobre todo compuestos como warfarina, fenoprocumona, dicumarol y otros derivados de cumarina que inhiben no selectivamente la síntesis de distintos productos de determinados factores de coagulación dependiente de la vitamina K en el hígado. Condicionado por el mecanismo de acción, el efecto actúa muy lentamente (tiempo de latencia hasta el inicio de la actividad de 36 a 48 horas) . Los compuestos pueden administrarse ciertamente por vía oral, pero a causa del alto riesgo de hemorragia y de los estrechos índices terapéuticos es necesaria una costosa regulación individual y observación del paciente. Además, se han descrito otros efectos secundarios como molestias gastrointestinales, caída del cabello y necrosis dérmica (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, pág. 292 y siguientes, entrada "Cumarinderivate (derivados de cumarina) "; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistr y , 5ª edición, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985-1996, entrada "Vitamin K (vitamina K) ".

Ultimamente se ha descrito un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento y la prevención de enfermedades tromboembólicas. El objeto de este nuevo enfoque terapéutico es la inhibición del factor Xa (véanse los documentos WOA-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J.A.

Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistr y (Inhibidores del factor Xa por química clásica y combinatoria) , DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, Factor Xa inhibitors (Inhibidores del factor Xa) , Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors (Inhibidores de trombina y factor Xa) , Drugs of the future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents (Agentes antitrombóticos) , Emerging Drugs 1998, 3, 189; B. Y. Zhu, R.M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1) , 63) . Además, se muestra que distintos compuestos tanto peptídicos como no peptídicos son eficaces en modelos animales como inhibidores del factor Xa.

El objetivo de la presente invención es ahora la preparación de nuevas sustancias para combatir enfermedades que presenten un muy amplio espectro terapéutico.

Pueden ser especialmente adecuadas para una prevención y/o un tratamiento eficaces de enfermedades tromboembólicas, y a este respecto evitar las desventajas anteriormente descritas del estado de la técnica, al menos parcialmente, entendiéndose por el término "enfermedades tromboembólicas" en el sentido de la presente invención, especialmente las enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable) , reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos anticoagulantes con selectividad aumentada que inhiban al factor de coagulación sanguínea Xa, y que puedan evitar a este respecto los problemas de los procedimientos terapéuticos conocidos en el estado de la técnica para enfermedades tromboembólicas, al menos parcialmente.

Son objeto de la presente invención, por lo tanto, oxazolidinonas sustituidas de fórmula general (I)

en la que

R1 representa tiofeno (tienilo) , que está sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; alquilo (C1- C8) y trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:

A-, D-M-A-, en los que:

el resto "A" representa fenilo; el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico de 4 a 9

miembros, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O; el resto "M" representa -CH2-, -SO2- o representa un enlace covalente;... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general (I)

en la que

R1 representa tiofeno (tienilo) , que está sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; alquilo (C1- C8) y trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:

A-, D-M-A-, en los que:

el resto "A" representa fenilo;

el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico de 4 a 9

miembros, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O;

el resto "M" representa -CH2-, -SO2- o representa un enlace covalente;

en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamoílo; piridilo; alcanoílo (C1-C6) ; hidroxialquil (C1-C4) -carbonilo; -COOR27; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7) ,

pudiendo estar el alquilo (C1-C6) por su parte sustituido, dado el caso, con un resto del grupo de ciano; -OR27; -NR28R29 y -C (NR27R28) =NR29,

en los que:

R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , alconoílo (C1-C4) , carbamoílo, trifluorometilo, fenilo o piridilo,

y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferentemente hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y

R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxialquilo (C1-C4) o -COR33,

en el que R33 significa alcoxi (C1-C6) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -carbonilalquilo (C1-C4) , aminoalquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -carbonilo, alcanoil (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C6) , alquilo (C1-C8) , que dado el caso puede estar sustituido con fenilo o acetilo, arilo (C6-C14) , heteroarilo (C5-C10) , trifluorometilo, tetrahidrofuranilo o butirolactona,

R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados por que R1 representa tiofeno (tienilo) , que está sustituido una o más veces con halógeno; alquilo (C1-C8) o trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:

A-, D-M-A-, en los que:

el resto "A" representa fenilo;

el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O;

el resto "M" representa -CH2- o representa un enlace covalente; en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamoílo; piridilo; alcanoílo (C1-C6) ; -COOR27; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7) ,

pudiendo estar el alquilo (C1-C6) sustituido por su parte, dado el caso, con un resto del grupo de ciano; -OR27; -NR28R29 y -C (NR27R28) =NR29,

en los que:

R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) ,

y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferentemente hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y

R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxialquilo (C1-C4) , alcanoílo (C1-C4) , aril (C6-C14) -carbonilo o heteroaril (C5-C10) -carbonilo,

R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.

3. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados por que R1 representa tiofeno (tienilo) , que está sustituido una o más veces con halógeno; alquilo (C1-C8) o trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:

A-, D-M-A-, en los que:

el resto "A" representa fenilo;

el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene hasta dos heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O;

el resto "M" representa un enlace covalente; en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; piridilo; alcanoílo (C1-C3) ; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31, alquilo (C1-C4) ; y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,

pudiendo estar el alquilo (C1-C4) sustituido por su parte, dado el caso, con un resto del grupo de ciano; -OH; -OCH3; -NR28R29 y -C (NR27R28) =NR29,

en los que:

R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o si no ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y R30

y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) , ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxialquilo (C1-C4) , alcanolílo (C1-C3) o fenilcarbonilo, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.

4. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados por que R1 representa 2-tiofeno, que está sustituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:

A-, D-M-A-, en los que:

el resto "A" representa fenilo;

el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno y, dado el caso, otro heteroátomo y/o heteromiembro de cadena de la serie de S, SO, SO2 y O; o hasta dos heteroátomos y/o heteromientos de cadena de la serie de S, SO, SO2 y O;

el resto "M" representa un enlace covalente;

en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; piridilo; alcanoílo (C1-C3) ; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31, alquilo (C1-C4) ; y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,

pudiendo estar el alquilo (C1-C4) sustituido por su parte, dado el caso, con un resto del grupo de ciano; -OH; -OCH3; -NR28R29 y -C (NR27R28) =NR29,

en los que:

R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o si no ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y R30

y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) , ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxialquilo (C1-C4) , alcanolílo (C1-C3) o fenilcarbonilo, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.

5. Procedimiento para la preparación de oxazolidinonas sustituidas según las reivindicaciones 1 a 4, en el que se hacen reaccionar según una alternativa del procedimiento [A] compuestos de fórmula general (II)

en la que los restos R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dado anteriormente, con ácidos carboxílicos de fórmula general (III)

en la que 10 el resto R1 tiene el significado dado en la reivindicación 1,

o si no con los correspondientes halogenuros de ácido carboxílico, preferentemente cloruros de ácido carboxílico, o si no con los correpondientes anhídridos de ácido carboxílico simétricos o mixtos de los ácidos carboxílicos anteriormente definidos de fórmula general (III)

en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un agente reactivo de activación o de acoplamiento y/o una base, 15 para dar compuestos de fórmula general (I)

en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1,

o si no según otra alternativa de procedimiento 20 [B] compuestos de fórmula general (IV) en la que los restos R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1, con un agente de oxidación selectivo adecuado en un disolvente inerte se convierten en el epóxido correspondiente de fórmula general (V)

en la que los restos R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y mediante reacción en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un catalizador, con una amina de fórmula general (VI) 10 R2-NH2 (VI) . en la que el resto R2 tiene el significado dado en la reivindicación 1, se preparan en primer lugar los compuestos de fórmula general (VII)

en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1,

y

a continuación se ciclan en disolvente inerte en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno, como por ejemplo carbonildiimidazol (CDI) , para dar los compuestos de fórmula general (I)

en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1,

pudiendo añadirse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como también para la alternativa de procedimiento [B], en el caso en que R2 contenga un resto hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con 25 uno o varios heteroátomos iguales o distintos del grupo de N y S, una oxidación con un agente de oxidación selectivo para dar los correspondientes sulfona, sulfóxido o N-óxido y/o pudiendo añadirse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como también para la alternativa de procedimiento [B], en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un grupo ciano en la molécula, una amidinación de este grupo ciano con los procedimientos convencionales y/o pudiendo añadirse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como también para la alternativa de procedimiento [B], en el caso en el que el compuesto preparado de este modo presente un grupo de protección de amino BOC en la molécula, una disociación de este grupo de protección de amino BOC con los procedimientos habituales y/o pudiendo añadirse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como también para la alternativa de procedimiento [B], en el caso en el que el compuesto preparado de este modo presente un resto de anilina o de bencilamina en la molécula, una reacción de este grupo amino con reactivos diferentes tales como ácidos carboxílicos, anhídridos de ácidos carboxílicos, cloruros de ácidos carboxílicos, isocianatos, cloruros de ácidos sulfónicos o halogenuros de alquilo para dar los derivados correspondientes y/o pudiendo añadirse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como también para la alternativa de procedimiento [B], en el caso en el que el compuesto preparado de este modo presente un anillo de fenilo en la molécula, una reacción con ácido clorosulfónico y posterior reacción con aminas para dar las sulfonamidas correspondientes.

6. Medicamento que contiene al menos un compuesto tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 4, así como uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente aceptables.

7. Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas, especialmente de infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable) , reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.

8. Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que se ven influidas positivamente mediante la inhibición del factor Xa.

9. Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (DIC) .

10. Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades como aterosclerosis, artritis, enfermedad de Alzheimer y cáncer.

11. Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para la inhibición del factor Xa.

12. Procedimiento para impedir la coagulación de sangre in vitro, en particular en sangre conservada o muestras biológicas que contienen el factor Xa, caracterizado por que se añaden compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4.

13. Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para impedir la coagulación de sangre ex vivo.

14. Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para impedir la coagulación de sangre ex vivo en muestras biológicas que contienen el factor de coagulación de la sangre Xa.