Oleíl-fosfocolina.

Utilización de la oleíl-fosfocolina para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una leishmaniosis en el caso de perros,

pudiendo administrarse la oleíl-fosfocolina en una cantidad de 0,1 a 0,9 mg/kg de peso corporal/día.

Oleíl-fosfocolina

El presente invento se refiere a la utilización de la oleíl-fosfocolina para la producción de un medicamento que está destinado al tratamiento de una leishmaniosis en el caso de perros.

Las enfermedades parasitarias tales como una malaria y una leishmaniosis constituyen un gran problema en los países del tercer mundo, pero lo están constituyendo crecientemente también en los países industriales occidentales. La causa de ello son el turismo creciente, pero también unos peligros, que deben de ser puestos en vinculación con el calentamiento global. En particular, una leishmaniosis - una enfermedad parasitaria que con frecuencia tiene un desenlace mortal - se ha aproximado en este contexto al punto central del interés tanto en la medicina humana como también en la medicina veterinaria.

Tal como se ha descrito en el documento de patente europea EP 534 445, con la hexadecil-fosfocolina se ha conseguido por primera vez poner a disposición una eficaz terapia por vía oral para el tratamiento de una leishmaniosis.

La hexadecil-fosfocolina es una representante de la clase de sustancias de las alquil-fosfocolinas que tienen pronunciadas propiedades antiproliferativas. Las alquil-fosfocolinas con una calidad de sustancia activa son unas sustancias muy sencillas desde el punto de vista químico, es decir unos ásteres de fosfocolina de unos alcoholes de cadena larga que contienen de 14 a 24 átomos de carbono..

En principio, las alquil-fosfocolinas con una calidad de sustancia activa contra una leishmaniosis, un cáncer, una ehrlichiosis y una psoriasis se clasifican en dos conjuntos según la longitud de la cadena de sus cadenas de alquilo. El primer conjunto contiene unas cadenas de alquilo con 16 a 2 átomos de carbono que, a causa de sus propiedades líricas, se pueden emplear solamente por vía oral o tópica. Los efectos colaterales en el caso de una aplicación por vía subcutánea o intravenosa son una hemolisis, una citólisis, una tromboflebitis etc. Las alquil- fosfocolinas, después de una toma por vía oral se enriquecen en todos líquidos corporales y también en un tejido corporal, pero no en el órgano corazón. Tiene una gran importancia el hecho de que la barrera hematoencefállca es permeable para las alquil-fosfocolinas. El cerebro asimila unas cantidades relativamente grandes de alquil- fosfocolinas, sin que aparezcan unos efectos colaterales visibles. No obstante, cuanto más cortas son las cadenas de alquilo, tanto más pequeña se hace la actividad de los compuestos a causa de la elevada solubilidad en agua,

El segundo conjunto comprende unas cadenas de alquilo con 22 a 24 átomos de carbono, que como alquil- fosfocolinas se pueden aplicar solamente por vía parenteral, puesto que la resorción de estas sustancias desde el tracto gastrointestinal es pequeña (< 1 %). También estas moléculas pasan a través de la barrera hematoencefálica y se enriquecen en el cerebro en unas cantidades considerables.

Es sorprendente la posición especial de la hexadecil-fosfocolina (C16-PC) dentro de la serie homologa de los compuestos alquíllcos C-m-PC, 16-PC y Cis-PC. Solamente la hexadecil-fosfocolina posee un efecto antitumoral bueno y aprovechable, tal como también se desprende a partir de la solicitud de patente EP 248 47 (en ensayos con animales en ratas). Estas experiencias fueron confirmadas en el caso de enfermedades causadas por protozoos tales como p.ej. una leishmaniosis. De nuevo se ha hecho manifiesta la posición especial de la hexadecil-fosfocolina dentro de la serie homologa de las alquil-fosfocolinas, tal como se desprende del documento EP 534 445 (ensayos con animales en ratones).

Después los favorables resultados que se obtuvieron con la hexadecil-fosfocolina en ensayos con animales también se pudieron conseguir unos buenos éxitos en el caso del tratamiento de una leishmaniosis humana. El tratamiento con hexadecil-fosfocolina (con el nombre comercial Miltefosin® o Impávido®) se efectúa con unas cápsulas (de 1,5 a 2,5 mg de sustancia activa por kg de peso corporal y por día) durante un período de tiempo de 28 días. Unos efectos colaterales muy frecuentes son nauseas, diarrea, ganas de vomitar, aumento de las enzimas hepáticas y elevación de la creatlnlna. Unos pacientes con un sistema inmunitario debilitado no deben de ser tratados.

Los desagradables efectos colaterales que se producen con la hexadecil-fosfocolina se hicieron especialmente manifiestos en el caso del tratamiento de una leishmaniosis canina. Una leishmaniosis canina se ha convertido en un problema creciente por causa de la Importación de perros desde países sureños. La actividad de la hexadecil- fosfocolina contra una leishmaniosis canina se iniciaba tan sólo con 3 mg por kg de KGW y por día. No se toleraban unas dosis más altas, y unas dosis más pequeñas apenas eran eficaces. Por consiguiente, un uso práctico de la hexadecil-fosfocolina en la salud de los animales para el tratamiento de una leishmaniosis canina no era efectivo como consecuencia de unos desagradables efectos colaterales tales como nauseas, ganas de vomitar y una fuerte restricción de la función renal en las condiciones de la terapia. Resultaban problemáticas, además de ello, unas propiedades hemolíticas y citolíticas cuando se apartaba de una aplicación por vía oral y se usaban unas administraciones por vía subcutánea o Intravenosa.

Con ayuda de unas formulaciones liposomales se pudieron superar entonces las mencionadas dificultades. Mediante la incorporación de la hexadecil-fosfocolina en unas envolturas liposomales, que se habían obtenido con la adición de colesterol, se pudieron reprimir las propiedades hemolíticas y citolíticas. El efecto terapéutico de la hexadecil-fosfocolina apenas se mejoró mediante su incorporación en liposomas. No obstante, los efectos 5 colaterales se habían reducido manifiestamente.

Una decisiva mejoría se consiguió tan solo mediante una variación de la estructura química. Al realizar una comparación de los efectos terapéuticos de tres alquil-fosfocolinas que tenían la misma longitud de cadena en un experimento con animales - C-is-PC (octadecil), Ci8:i(trans)-PC y Ci8:i(c¡s)-PC (oleíl) - la oleíl-fosfocolina se manifestó como claramente superior a las otras alquil-fosfocolinas que tenían la misma longitud de cadena. En particular llama 1 la atención el hecho de que la pequeña toxicidad en el experimento con animales conduce a una gran amplitud terapéutica. Según las experiencias anteriores obtenidas con la hexadecil-fosfocolina y el favorable efecto, que allí se había observado, de las formulaciones liposomales sobre la compatibilidad, la oleíl-fosfocolina se empleaba asimismo en una forma liposomal.

De las diferentes formulaciones liposomales con oleíl-fosfocolina se ha de mencionar en particular el documento de solicitud de patente alemana DE 1 24 55 284. Esta formulación se compone de una sencilla composición lipídica - oleíl-fosfocolina, colesterol y ácido oleico - en una formulación liposomal, que se puede filtrar en condiciones estériles, esterilizar por calor y almacenar sin problemas a 4 hasta 8o C durante 3 años. Estos liposomas de oleíl-fosfocolina se pueden producir de una manera sencilla. Ellos constituyen una forma medicamentosa muy 2 importante, con el fin de tratar unas enfermedades crónicas muy tenaces, en cuyos casos posiblemente una administración por vía oral no es conveniente, a causa de unos trastornos del comportamiento de resorción en el tracto gastrointestinal.

La presión de los gastos en nuestra economía sanitaria exige imperativamente desarrollar unas sustancias activas y 25 unas formas de tratamiento que puedan curar o controlar unas enfermedades graves. En lo posible, estos medicamentos deben de ser puestos a disposición a un precio barato para el paciente y para nuestro sistema sanitario. Dentro de estos puntos de vista siempre es desventajosa una formulación liposomal.

Una misión del presente invento es, por lo tanto, por un lado poner a disposición un medicamento que se pueda producir de una manera sencilla y tenga un precio barato, pero que por otro lado haga posible el tratamiento de unas

enfermedades graves.

El problema planteado por esta misión se ha resuelto conforme al invento mediante la utilización de la oleíl- fosfocolina, es decir de un compuesto de la fórmula (I)

R1--P2W--(CH2)2-N(+>-R2(CH3)2

en la que

R1 es un radical oleílo y

R2 significa CH3,

para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de le leishmaniosis en el caso de perros, habiéndose de administrar la oleíl-fosfocolina en una cantidad de ,1 a ,9 mg/kg de peso corporal/día.

De modo sorprendente se comprobó que los compuestos de la fórmula... [Seguir leyendo]

1. Utilización de la oleíl-fosfocolina para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una leishmaniosis en el caso de perros, pudiendo administrarse la oleíl-fosfocolina en una cantidad de ,1 a ,9 mg/kg de peso corporal/día.

2. Utilización de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado por que la oleíl-fosfocolina ha

de administrarse en una cantidad de ,5 a ,8 mg/kg de peso corporal/día.

3. Utilización de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado por que el compuesto de fórmula I se presenta en una forma libre, no liposomal.

4. Utilización de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado por que la sustancia activa se 1 presenta en una solución fisiológica o en tabletas.

5. Utilización de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado por que el medicamento está previsto para la administración por vía oral o subcutánea.

6. Utilización de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado por que se utilizan otras sustancias activas para la producción del medicamento.

7. Oleíl-fosfocolina destinada a su utilización para el tratamiento de una leishmaniosis en el caso de perros,

habiéndose de administrar la oleíl-fosfocolina en una cantidad de ,1 a ,9 mg/kg de peso corporal/día.