Nuevos O-BODIPYs como láseres de colorante.

Nuevos O-BODIPYs como láseres de colorante.

La presente invención se refiere a unos nuevos colorantes con estructura de Bodipy caracterizados porque se han remplazado los átomos de flúor presentes en los BODIPYs convencionales por grupos acetoxi,

trifluoroacetoxi o ariloxi, a su uso como colorantes láser y como marcadores fluorescentes y a un procedimiento de obtención de algunos de estos compuestos.

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención se refiere en general al campo de los colorantes, a colorantes con estructura de BODIPY en particular y específicamente a derivados mono-y diacetoxi, ditrifluoroacetoxi y diariloxi colorantes BODIPY.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Entre los colorantes orgánicos, los 4, 4-difluoro-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacenos, conocidos comúnmente con el nombre comercial BODIPY, se consideran hoy como unos de los colorantes más útiles y versátiles que existen. El interés en los BODIPYs se origina por sus buenas propiedades foto físicas, como elevados coeficientes de absorción, rendimientos cuánticos de fluorescencia y fotoestabilidad, así como por una baja sensibilidad a los efectos del entorno y una alta versatilidad química. En la actualidad, el desarrollo de nuevos colorantes fluorescentes BODIPY se ha convertido en un campo en auge de la investigación, debido a sus posibles aplicaciones como sensores en biología y en el diagnóstico clínico, como fotosensibilizadores para la terapia fotodinámica (PDT) , como sistemas láser, como guías de onda, para la fabricación de diodos emisores de luz (OLED) , como células fotovoltaicas y como dispositivos electro luminiscentes, además de sus habituales aplicaciones como colorantes orgánicos. Estas y otras aplicaciones emergentes están condicionadas por la longitud de onda de emisión, el rendimiento cuántico y la estabilidad de los colorantes en las condiciones de trabajo necesarias para cada uso específico, que pueden ser especialmente importantes en el desarrollo de nuevas técnicas de imagen en microscopía óptica, que requieren de un láser de alta intensidad de irradiación. En este último caso, uno de los principales problemas relacionados con el uso de colorantes, tanto como fuente de radiación láser o como marcador biológico, es su exposición a elevadas irradiaciones de bombeo y temperatura, lo que limita significativamente su fotoestabilidad, disminuyendo la vida útil de los colorantes.

Debido a la amplia aplicabilidad de estos compuestos, se hace necesaria la búsqueda de nuevos BODIPY s con estabilidad y eficiencia superiores a los actualmente descritos. La

introducción de diferentes sustituyentes y su distribución en la estructura de los BODIPYs es clave para modular y mejorar sus propiedades. Son conocidas modificaciones sobre los átomos de carbono del sistema de boradiazaindaceno, y más recientemente se ha llevado a cabo la modificación sobre el átomo de boro, sustituyendo los átomos de flúor por otros grupos funcionales, tales como grupos etinilos (E-BODIPYs) , grupos alquilo o arilo (C-BODIPYs) y grupos alcoxi o ariloxi (O-BODIPYs) lo que ha supuesto un importante avance en los estudios sobre este tipo de colorantes (Loudet, A.; Burgess, K. Chem. Rev. 2007, 107, 4891-4932; Ulrich, G.; Ziessel, R.; Harriman, A. Angew. Chem., Int. Ed.2008, 47, 1184-1201; Boens, N.; Leen V.; Dehaen, W. Chem. Soco Rev. 2012, 41, 1130-1172) .

En el último año se ha descrito la incorporación de grupos acetoxi al átomo de boro (Yang, L.; Simionesku, R.; Lough, A.; Yang, H. Dyes Pigm. 2011, 91, 264-267; Jiang, X. D.; Zhang, J.; Furuyama, T.; Zhao, W. Org. Lett. 2012, 14, 248-251) con la finalidad de modular la estabilidad, solubilidad, desplazamiento de Stokes, y propiedades electrónicas para aplicaciones biológicas. Sin embargo, no se ha estudiado su uso en láseres o en técnicas de imagen basadas en emisión de fluorescencia inducida por láser.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe unos nuevos colorantes con estructura de BODIPY caracterizados porque se ha remplazado al menos uno de los átomos de flúor presentes en los BODIPY s convencionales por grupos acetoxi, trifluoroacetoxi o p-nitrofenoxi. Estos colorantes se preparan mediante un nuevo procedimiento de post-funcionalización, basado en la reacción del F-boradiazaindaceno con un reactivo nucleófilo y/o un ácido de Lewis en presencia de un disolvente orgánico.

Se ha aplicado este tipo de funcionalización sobre diferentes colorantes BODIPY (la mayor parte comerciales) utilizados comúnmente como medio activo en láseres y con los que se puede conseguir emisión a diferentes longitudes de onda. Se ha observado que la presencia de grupos acetoxi y trifluoroacetoxi en la estructura del colorante permite mejorar la fotoestabilidad y la eficiencia láser de los colorantes respecto a sus análogos F-BODIPYs. Este incremento de las propiedades ópticas es aún mayor en el caso de los trifluoroacetoxi derivados.

Estos nuevos compuestos pueden ser especialmente útiles como medio activo en láseres de colorante tanto en fase líquida como en estado sólido, aumentando la vida útil de estos y también en todas aquellas aplicaciones ópticas y analíticas propias de los colorantes como por ejemplo sensores o marcadores en técnicas de análisis basadas en espectroscopia láser.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la presente invención describe el uso de un compuesto de formula 1 R4

R3

R

donde, al menos uno de los sustituyentes R8 y R9 es un grupo alcoxi, ariloxi o aciloxi y los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6 Y R7 están comprendidos de forma independiente entre los grupos hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, arilo, acilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo y 15 heterociclo; como colorante láser o marcador fluorescente.

El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono,

preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, sec-butilo, n-pentilo, nhexilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, amino, carboxilo, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, nitro, mercapto y alquiltio.

El término "alquenilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas de 2 a 25 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 20, que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1, 3-butadienilo etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, ammo, carboxilo, Clano, arilo, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término "alquinilo" se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas de 2 a 25 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 20, que contienen uno o más enlaces triples carbonocarbono, por ejemplo, propinilo, butinilo etc. Los radicales alquinilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, arilo, amino, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o alquiltio.

El término "aciloxi" se refiere, en la presente invención, a radicales de ácidos carboxílicos lineales o ramificados, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace éster. Los radicales pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, arilo, amino, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o alquiltio.

El término "arilo" se refiere en la presente invención a un hidrocarburo aromático monocíc1ico, bicíc1ico, tricíc1ico o tetracíc1ico que comprende una estructura aromática formada por entre 6 y 16 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El grupo arilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes tales como alquilo, alquenilo alquinilo, haloalquilo, aminoalquilo, dialquilamino, hidroxilo, alcoxilo, fenilo, mercapto, halógeno, nitro, ciano, carbonilo o alcoxicarbonilo.

El término "heterocic1º" se refiere en la presente invención a un radical estable monocíc1ico o policíclico de 3 a 15 miembros, que puede estar insaturado, saturado o parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y al menos en un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y asufre. Preferiblemente tiene de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos y, más preferiblemente, de 5 a 6 miembros con uno o más heteroátomos. Ejemplos de heterocic1ºs pueden ser, no limitativamente, azepinas, índoles, imidazoles, isotiazoles, tiadiazoles, furanos o tiofenos. Por ejemplo, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol, piperidina, piperazina, purina o quinolina.

El término "alcoxilo" se refiere a un grupo R-O, donde R... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto fluorescente de fórmula 1

donde, R8 Y R9 es un grupo aciloxi, ariloxi ó flúor R6

R1, R2, R3, R5, Y R7 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, acilo, aciloxi y 10 heterociclo, y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, acilo, aciloxi y heterociclo.

2. Un compuesto fluorescente de fórmula 1 donde R8 y R9 son trifluoroacetoxi y

R1, R2, R3, R4, R5, R6 Y R 7 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, acilo, aciloxi y heterociclo 3. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según la reivindicación 1, donde R1, R3,

R5, Y R7 son metilo. 20

4. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según las reivindicaciones 1 y 3, donde, R2 es hidrógeno, metilo, etilo °terc-butilo, R4 es metilo, acetoximetilo °ciano, R6 es hidrógeno, metilo, etilo °terc-butilo,

R8 es acetoxi, fluoro, trifluoroacetoxi °p-nitrofenoxi y R9 es acetoxi, trifluoroacetoxi °p-nitrofenoxi

5. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son hidrógeno, R4 es metilo y R8 Y R9 son acetoxi.

6. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son etilo, R4 es metilo y R8 Y R9 son acetoxi.

7. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son terc-butilo, R4 es metilo y R8 Y R9 son acetoxi.

8. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son etilo, R4 es acetoximetilo y R8 Y R9 son acetoxi.

9. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son metilo, R4 es ciano, R8 es fluoro y R9 es acetoxi.

10. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son metilo, R4 es ciano y R8 Y R9 son acetoxi.

11. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son hidrógeno, R4 es metilo y R8 Y R9 son trifluoroacetoxi.

12. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son etilo, R 4 es metilo y R8 Y R9 son trifluoroacetoxi.

13. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 es tercbutilo, R6 es hidrógeno, R4 es metilo y R8 Y R9 son trifluoroacetoxi.

14. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son terc-butilo, R4 es metilo y R8 Y R9 son trifluoroacetoxi.

15. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son etilo, R4 es acetoximetilo y R8 Y R9 son trifluoroacetoxi.

16. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son metilo, R4 es ciano y R8 Y R9 son trifluoroacetoxi.

17. Un compuesto fluorescente de fórmula 1, según reivindicación 4, donde R2 y R6 son hidrógeno, R4 es metilo y R8 Y R9 sonp-nitrofenoxi.

18. Un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula 1 caracterizado porque

comprende una reacción de sustitución nucleófila de los átomos de flúor unidos al boro entre un compuesto de fórmula II y un agente nucleófilo en presencia de un disolvente orgánico donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 Y R7 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo substituido, alquilo no substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano y heterociclo.

19. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula 1, según la reivindicación 15 18, donde el agente nucleófilo es el acetato de trimetilsililo.

20. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula 1, según la reivindicación 18, donde el agente nucleófilo es el trifluoroacetato de trimetilsililo.

21. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula 1, según la reivindicación 18, donde el agente nucleófilo es el p-nitrofenol.

22. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula 1, según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, donde el disolvente utilizado es diclorometano o 1, 225 dicloroetano.

23. Uso del compuesto de fórmula 1 como colorante láser o marcador fluorescente.

24. Uso del compuesto de fórmula 1 como marcador fluorescente en una técnica de 30 imagen y/o análisis basada en emisión de fluorescencia inducida por láser y está unido covalentemente a una biomolécula seleccionada del grupo que consiste en un aminoácido, péptido, proteína, lípido, carbohidrato, anticuerpo, ácido nucleico y toxina.

25. Uso del compuesto de fórmula 1 como colorante láser en un sistema láser utilizado en una técnica analítica, fotoelectrónica o biofotónica.