NUEVOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA ISOPRENILCISTEINA CARBOXIMETILTRANSFERASA (ICMT).

Nuevos inhibidores de la enzima isoprenilcisteína carboximetiltransferasa (ICMT).

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la enzima isoprenilcisteína carboximetiltransferasa, sus procedimientos de síntesis y el uso como agentes antitumorales. Dichos inhibidores son derivados de aminas alifáticas y son útiles en la prevención y/o tratamiento de patologías medidas por la enzima ICMT.

Nuevos inhibidores de la enzima isoprenilcisteína carboximetiltransferasa (ICMT)

La presente invención se refiere a determinados compuestos que presentan actividad como inhibidores de la enzima isoprenilcisteína carboximetiltransferasa (ICMT). Los compuestos de la presente invención son por lo tanto útiles en la prevención y/o tratamiento de patologías mediadas por la enzima ICMT, en particular procesos antitumorales.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Aproximadamente un 30% de los tumores presentan mutaciones en las proteínas Ras, incluyendo el 50% de los cánceres de colon, el 30% de los de pulmón y hasta el 90% de los tumores de páncreas. En estos tumores, la sobreactivación de Ras contribuye en gran medida a diversos aspectos del fenotipo oncológico, tales como la desregulación del ciclo de crecimiento celular y de los mecanismos de apoptosis, así como a los procesos de angiogénesis y metástasis. Ras es una GTPasa pequeña cuyo extremo C terminal contiene el motivo tetrapeptídico CAAX, donde C representa el aminoácido cisteína, A es un aminoácido alifático y X puede ser cualquier aminoácido. Ras sufre tres modificaciones post-traduccionales secuenciales. En primer lugar, las enzimas farnesiltransferasa (FTasa) o geranilgeraniltransferasa (GGTasa) unen un grupo farnesilo o geranilgeranilo a la cisteína de la secuencia CAAX. A continuación, la endoproteasa Ras- converting enzyme 1 (Rce1) hidroliza el resto AAX y, por último, la proteína resultante es sustrato de la enzima isoprenilcisteína carboximetiltransferasa (ICMT), quien cataliza la metilación del grupo carboxilo terminal de la prenilcisteína. Se ha demostrado que en ausencia de sus modificaciones post-traduccionales Ras pierde la capacidad de inducir transformación tumoral. Debido a esto, las enzimas implicadas en el procesado post-traduccional de Ras están recibiendo una gran atención como dianas para el desarrollo de nuevos antitumorales. Aunque la proteína FTasa ha sido objeto de diversos programas de química médica, los inhibidores de esta enzima no han mostrado eficacia en ensayos clínicos, hecho que se ha atribuido a que en ausencia de actividad FTasa es la enzima GGTasa quien cataliza la farnesilación del sustrato. Por tanto, las proteínas Rce1 e ICMT han surgido como nuevas dianas. De hecho, diversos resultados indican que la inhibición genética de la enzima ICMT i) interfiere con la correcta localización y, por tanto, con la actividad de dicha enzima; ii) induce la muerte de células tumorales y iii) disminuye el crecimiento tumoral in vivo. Asimismo, existen evidencias que señalan que ICMT podría ser mejor diana, al menos a priori, que Rce1. En este sentido, algunos productos naturales (spermatinamine, aplysamine 6, ciertas p-hidroxichalconas preniladas o flavanonas como el (S)-gabrol) se han descrito como inhibidores de la enzima ICMT (Buchanan, M. S., et al., Spermatinamine, the first natural product inhibitor of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase, a new cáncer target. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6860-6863; Buchanan, M. S., et al., Aplysamine 6, an alkaloidal inhibitor of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase from the Sponge Pseudoceratina sp. J. Nat. Prod. 2008, 71, 1066-1067; Buchanan, M. S., et al., Small-molecule inhibitors of the cáncer target, isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase, from Hovea parvicalyx. Phytochemistry 2008, 69, 1886-1889), pero su potencia es en general limitada y carecen de buenas propiedades (drug-like) como fármacos. Recientemente se ha descrito el compuesto cysmethynil, un potente inhibidor de la enzima ICMT que presenta efectos antitumorales (Winter-Vann, A. M., et al., A small-molecule inhibitor of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase with antitumor activity in cáncer cells. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2005, 102, 4336-4341; Wang, M. et al., A small molecule ihibitor of isoprenylcysteine carboxymethyltransferase induces autophagic cell death in PC3 prostate cáncer cells. J. Biol. Chem. 2008, 283, 18678-18684; Cushman, I. et al., Role of isoprenylcysteine

carboxylmethyltransferase-catalyzed methylation in Rho function and migration. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27964-27973) aunque sus propiedades farmacocinéticas limitan su aplicabilidad como fármaco. Por tanto, es necesaria la identificación de nuevos inhibidores de la enzima ICMT los

cuales puedan ser útiles para el tratamiento de procesos tumorales así como de otros desórdenes asociados con la función y la actividad de la enzima ICMT.

En la solicitud europea EP290393 se describe el compuesto /V1-etil-/V2-{2-[etil(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)amino]-2-oxoetil}-/\/2-octyl-/\/1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)glicinamida entre otros compuestos. Indicándose que presenta actividad como estabilizador de la luz, calor y oxidación.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han descubierto que los compuestos de fórmula (I), descritos a continuación, son inhibidores de la enzima isoprenilcisteína carboximetiltransferasa (ICMT) y son, por tanto, útiles en la terapia como agentes antitumorales.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, formas cristalinas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables

en donde:

n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; m es un número entero seleccionado entre 1 y 2;

Q es un radical seleccionado entre -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2)4CH3, -CH20(CH2)2CH3, -CH20(CH2)3CH3, -(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)20(CH2)2CH3, -(CH2)3OCH3,

-(CH2)3OCH2CH3, -0(CH2)20CH2CH3, -0(CH2)20CH3 y -CH20(CH2)20CH3;

Ri es un radical seleccionado entre -CONR3R4, -COR4, -SÜ2R4 y -S02NR3R4;

R2 es un radical seleccionado entre -CONR5R6, -CONR5CH2R6, -COR6, -COCH2R6, -COOR6,

-COOCH2R6, -so2r6, -so2ch2r6, -so2nr5r6, -so2nr5ch2r6, -ch2nr5r6, -ch2nr5ch2r6,

-CH2NR5COR6 y -CH2NR5S02R6;

R3 y R5 son independientemente seleccionados entre H o un grupo alquiloíCrC^, ciclilo(C3-C6), arilo(C6-C10) o heterociclilo(C5-C10);

R4 y R6 son independientemente seleccionados entre un grupo ciclilo(C3-C6), arilo(C6-Cio) o heterociclilo(C5-C10) opcionalmente sustituidos por al menos un grupo seleccionado entre: H, alquilo(CrC4), alcox^CrCLt), halógeno, CF3, OH, N02, NH2, COOH, CN, alquiKCrC^ariloíCe-Cio), alquil(Ci-C4)carbonilo, alquil(Ci-C4)éster, alquil(Ci-C4)amida;

con la condición de que el compuesto no es A/1-etil-A/2-{2-[etil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-2-oxoetil}-/\/2-octyl-/\/1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)glicinamida.

Un segundo aspecto de esta invención se refiere a la composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, formas cristalinas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una composición farmacéutica antitumoral.

Q

(I)

En otro aspecto más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, formas cristalinas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, para su uso como medicamento.

Adicionalmente, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, formas cristalinas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, en la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de patologías mediadas por la enzima ICMT en mamíferos, incluyendo humanos, siendo dicha patología seleccionada de manera preferente entre cáncer y trastornos celulares proliferativos.

Alternativamente, este aspecto de la invención puede ser formulado como un método de prevención y/o tratamiento de un mamífero, incluyendo humanos, sufriendo o siendo susceptible de sufrir una patología mediada por la enzima ICMT, seleccionada preferentemente entre cáncer y trastornos celulares proliferativos, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, formas cristalinas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables en combinación con un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

La presente invención comprende adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos, formas cristalinas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, en combinación con tratamientos contra el cáncer o trastornos celulares... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

Q

o una de sus sales, solvatos, formas cristalinas o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables en donde:

n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; m es un número entero seleccionado entre 1 y 2;

Q es un radical seleccionado entre -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2)4CH3, -CH20(CH2)2CH3, -CH20(CH2)3CH3, -(CH2)2OCH2CH3i -(CH2)20(CH2)2CH3, -(CH2)3OCH3i

-(CH2)3OCH2CH3, -0(CH2)20CH2CH3, -0(CH2)20CH3, y -CH20(CH2)20CH3;

Ri es un radical seleccionado entre -CONR3R4, -COR4, -S02R4, y -S02NR3R4;

R2 es un radical seleccionado entre -CONRsRe, -CONR5CH2R6, -COR6, -COCH2R6, -COOR6, -COOCH2R6, -so2r6, -so2ch2r6, -so2nr5r6, -ch2nr5r6, -ch2nr5ch2r6, -CH2NR5COR6 y

-CH2NR5S02R6;

R3 y R5 son independientemente seleccionados entre H o un grupo alquilo(CrC4), ciclilo(C3-C6), arilo(C6-Cio) o heterociclilo(C5-Cio);

R4 y R6 son independientemente seleccionados entre un grupo ciclilo(C3-C6), arilo(C6-C10) o heterociclilo(C5-Cio) opcionalmente sustituidos por al menos un grupo seleccionado entre: H, alquilo(CrC4), alcoxi(CrC4), halógeno, CF3, OH, N02, NH2, COOH, CN, alquil(Ci-C4)arilo(C6-Cio), alquil(Ci-C4)carbonilo, alquil(Ci-C4)éster, alquil(Ci-C4)amida;

con la condición de que el compuesto no es A/1-etil-A/2-{2-[etil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)amino]-2-oxoetil}-A/2-octyl-A/1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)glicinamida.

2. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque:

R2 es un radical seleccionado entre -CONR5R6, -CONR5CH2R6, -S02NR5R6, -CH2NR5R6, -COOR6 y -CH2NR5COR6.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque:

Ri es un radical seleccionado entre -COR4 y -CONR3R4;

R2 es un radical seleccionado entre -CONR5R6, -CONR5CH2R6, -S02NR5R6, -CH2NR5R6, -COOR6 y -CH2NR5COR6;

R4 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre

estando cada uno de los anillos opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre: H, alquilo(CrC4), alcoxi(CrC4), halógeno, CF3, OH, N02, NH2, COOH, CN,

alquil(Ci-C4)arilo(C6-Cio), alqu¡l(CrC4)carbonilo, alquil(Ci-C4)éster, alquil(CrC4)amida.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-3 caracterizado porque R3 y R5 se seleccionan independientemente uno del otro entre H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o un radical

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizado porque:

Q es un radical seleccionado entre -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -CH20(CH2)3CH3 y

-CH20(CH2)20CH3.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-5, caracterizado porque:

Q es un radical seleccionado entre -(CH2)4CH3, -(CH2)5CH3, -CH20(CH2)3CH3 y

-CH20(CH2)20CH3;

Ri es un radical seleccionado entre -COR4 y -CONR3R4;

R2 es un radical seleccionado entre -CONR5R6, -CONR5CH2R6, -CH2NR5R6, -COOR6 y -CH2NR5COR6;

R3 y R5 se seleccionan independientemente uno del otro entre H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, 3-furoilo, 2-furoilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1,3-oxazol-5-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1-metil-1/-/-pirrol-2-ilo, tien-3-ilo, 1/-/-1,2,4-triazol-3-ilo, 1/-/-imidazol-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1/-/-indol-2-ilo, 1-benzofuran-3-ilo, morfolin-4-ilo, fenilo y ciclopentilo;

R4 y R6 se seleccionan independientemente uno del otro entre 3-furoilo, 2-furoilo, 3-

tetrahidrofuranilo, 1,3-oxazol-5-ilo, 1/-/-pirrol-3-ilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1-metil-1 /-/-pirrol-2-ilo, tien-3-ilo, 1/-/-1,2,4-triazol-3-ilo, 1/-/-imidazol-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1H- indol-2-ilo, 1-benzofuran-3-ilo, morfolin-4-ilo, fenilo y ciclopentilo; opcionalmente sustituidos por al menos un grupo seleccionado entre: H, alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), halógeno, CF3, OH, N02, NH2, COOH, CN, alquil(Ci-C4)arilo(C6-Cio), alquil(Ci-C4)carbonilo, alquil(i-C4)éster, alquil(CrC4)amida; n es 0;

m es un número entero seleccionado entre 1 y 2.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-6, caracterizado porque se selecciona entre

A/3-(2-anilino-2-oxoetil)-A/1-fenil-A/3-octil-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-A/3-octil-p-alaninamida;

A/2-(2-anilino-2-oxoetil)-A/1-fenil-A/2-octilglicinamida;

A/3-(3-anilino-3-oxopropil)-A/1-fenil-A/3-octil-p-alaninamida;

A/3-(3-anilino-3-oxopropil)-A/1-fenil-A/3-(3-butoxipropil)-p-alaninamida;

A/3-(3-anilino-3-oxopropil)-A/1-fenil-A/3-[3-(2-metoxietoxi)propil]-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-3-furoil-A/3-octil-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-2-furoil-A/3-octil-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-octil-A/3-(tetrahidrofuran-3-ilcarbonil)-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-octil-A/3-(1,3-oxazol-5-ilcarbonil)-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-octil-A/3-(1 /-/-pirrol-3-ilcarbonil)-|3-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-octil-A/3-(1 /-/-pirrol-2-ilcarbonil)-|3-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-[(1 -metil-1 /-/-pirrol-2-il)carbonil]-A/3-octil-|3-alaninamida; A/1-fenil-A/3-octil-A/3-(tien-3-ilcarbonil)-|3-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-octil-A/3-(1 /-/-1,2,4-triazol-3-ilcarbonil)-|3-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-(1H-imidazol-2-ilcarbonil)-A/3-octil-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-octil-A/3-(pirrolidin-2-ilcarbonil)-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-octil-A/3-(piridin-2-ilcarbonil)-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-octil-A/3-(piridin-3-ilcarbonil)-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-octil-A/3-(piridin-4-ilcarbonil)-p-alaninamida;

A/1-fenil-A/3-(1H-indol-2-ilcarbonil)-A/3-octil-p-alaninamida;

A/3-(1-benzofuran-3-ilcarbonil)-A/1-fenil-A/3-octil-p-alaninamida;

A/3-benzoil-A/1-fenil-A/3-octil-p-alaninamida;

A/3-(ciclopentilcarbonil)-A/1-fenil-A/3-octil-p-alaninamida;

A/-(3-anilinopropil)-A/-octil-3-furamida;

A/-3-furoil-A/-octil-p-alaninato de fenilo;

A/-3-furoil-A/-heptil-p-alaninato de fenilo;

A/-octil-A/-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)-p-alaninato de fenilo; A/-(1H-imidazol-2-ilcarbonil)-A/-octil-p-alaninato de fenilo; A/-octil-A/-(1,3-oxazol-5-ilcarbonil)-p-alaninato de fenilo; A/-fenil-A/-{3-[3-furoil(octil)amino]propil}-3-furamida.

8. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I), según se ha definido en las reivindicaciones anteriores, y al menos un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

9. Compuesto de fórmula (I), según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-7 para su uso como medicamento.

10. Uso de un compuesto de fórmula (I), según se ha definido en cualquiera de las

reivindicaciones anteriores 1-7 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una patología mediada por la enzima ICMT que se selecciona entre cáncer y trastornos celulares proliferativos.

11. Uso según la reivindicación 10 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del cáncer o trastornos celulares proliferativos.

12. Uso de un compuesto de fórmula (I), según se ha definido en cualquiera de las

reivindicaciones anteriores 1-7 para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de cáncer o trastornos celulares proliferativos en un paciente cuando dicho medicamento se administra en terapia simultánea, secuencial o combinada con un régimen de radioterapia o quimioterapia con uno o más agentes quimioterapéuticos.

13. Un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (I), según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-7, o composiciones farmacéuticas de los mismos como se define en la reivindicación 8 y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para el uso en terapia simultánea, individual o secuencial contra el cáncer o trastornos celulares proliferativos.

14. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (la), (Ib) y (le) que comprende:

a) alquilación de las aminas de fórmula (II) con bromoalquilamidas (III) y (V) o con

acrilamidas (VI);

b) purificación del compuesto de fórmula (la), (Ib) o (le) obtenido.

O > O

K3 (|b)

O

^M^Br

I

r3.

(c)

(IH-a)

h2n^Q

(a)

ir h (b) ñ 'i,z ñ

S\V o

0Q^|)2 O

(II)

(VI)

O

FVN"\fmBr Rs (iv) R4'Nx\rnBr R®

(d) Rs_

(la)

(V)

(III)

J) 2

RS q^I2 (le)

15. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Id) y (le) que comprende:

a) alquilaciones sucesivas de las aminas de fórmula (II) con dos etilensulfonamidas (Vil) diferentes, en el caso de los derivados (Id), o con la misma etilensulfonamida en exceso para obtener las sulfonamidas simétricas (le);

b) purificación del compuesto de fórmula (Id) o (le) obtenido.

h2n

(ii)

_ \''/ R4'N'S^í;'

I

r3

(vil)

(a)

(a)

Os ,0

o o

R4sN:sv

Q

HN

Jh

'N'

I

r3

I

r3

(Vil)

(VIH)

R4

(a)

\W/

I

Rs

(vil)

(id)

R4

16. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (If) y (Ig) que comprende:

a) alquilación de las aminas de fórmula (II) con los bromoésteres (IX), seguido de condensación con los ácidos carboxílicos (XI), hidrólisis de los ésteres obtenidos y tratamiento de los ácidos carboxílicos libres con los alcoholes o aminas (XIV) o (XV);

b) purificación del compuesto de fórmula (If) o (Ig) obtenido.

h2n^Q

V)2

(ii)

o%2

o

(If): X=0, NR5

(d)

ReOHo

R6NHR5

(XIV)

o>2

o

(XII) (c)

HO

o

(XIII)

(XVI R6CH2OH O i /dN (XV) RgCHzNHRg 1W

Re"

V

'm Y

O

(Ig): X=0, NR5

17. Procedimiento alternativo de preparación de los compuestos de fórmula (If) y (Ig), así como de los compuestos de fórmula (Ih) y (Ii) que comprende:

a) condensación de las aminoamidas previamente obtenidas de fórmula (IV) con los ácidos carboxílicos (XI), en el caso de los derivados (If), o la reducción de dichas aminoamidas, seguido de la alquilación con los derivados halogenados (III), para obtener los compuestos de fórmula (Ig), o el acoplamiento con los ácidos (XI) o con los cloruros de sulfonilo (XVII), en el caso de las amidas (Ih) o las sulfonamidas (Ii), respectivamente;

b) purificación del compuesto de fórmula (If), (Ig), (Ih) o (Ii) obtenido.

y H

I

Rs

'Víi

Q

(IV)

Q.

Y o

R®'N^MÍnN><rN'R4

(C)

(b)

H

R*

FU

(ig)

Ri

' O

Rf5 (xvi)

1 (III) (d)

FWCI

/A\

o o

(XVII)

Q.

(a)

HO R4

Y

o

(XI)

(a)

Y

O

(XI)

3])2

K ° °

(l¡)

o>

R6'nA^nyR4

O

(If)

'N

r5

Y

HO^R, 'Rs'N^HmNYR4

r5 o

(Ih)

18. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (Ij) que comprende:

a) acilaciones sucesivas de las diaminas (XVI-a) con dos ácidos carboxílicos (XI) diferentes o doble acilación con el mismo ácido en exceso;

b) purificación del compuesto de fórmula (Ij) obtenido.

H

HN

r5

(XVI-a)

HO^R4

o

(XI)

(a)

R4'

O

A

NAfmNY

R5 O

(Ü)

R4

(a)

Re

O

(XI)

R.

A

Rs

(XVIII)

(a)

O

(XI)

R4

O %2

Re^NA^Y^

R5 o (Ü)