AMIDAS DE ACIDO ANTRANÍLICO Y SU USO FARMACÉUTICO.

Una amida de acido antranilico de formula I, **Fórmula** en donde Ar se representa por el N-oxido de la subformula Ib,

y R1 representa trifluorometil, y R2 representa bromo, propilo, propenilo o propinilo, o un tautomero de estos, o una sal de dicha amida de acido antranilico o su tautomero

La Invención se relaciona con nuevos derivados de amida de ácido antranílico, procesos para la preparación de estos, la aplicación de estos en un proceso para el tratamiento del organismo humano o animal, el uso en el mismo solo o en combinación con uno u otro compuesto farmacéuticamente activo -para el tratamiento especialmente de una enfermedad neoplásica, tal como una enfermedad tumoral, de retinopatía y degeneración macular relacionada con la edad; y el uso de dicho compuesto -solo o en combinación con uno u otro compuesto farmacéuticamente activo -para la fabricación de una preparación farmacéutica (medicamento) para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, de retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad.

Ciertas enfermedades son conocidas por estar asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo enfermedades causadas por la neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, especialmente artritis, tal como artritis reumatoide, u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o post-trasplante, endometriosis, y especialmente enfermedades neoplásicas, por ejemplo los así llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias).

En el centro de la red de regulación del crecimiento y diferenciación del sistema vascular y sus componentes durante el desarrollo embrionario, crecimiento normal y en un amplio número de enfermedades y anomalías patológicas, se encuentra el factor angiogénico conocido como "Factor de Crecimiento Endotelial Vascular" (VGEF), una glicoproteína de 46-KDa de enlace disulfuro, dimérica, junto con sus receptores celulares (ver Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996]).

Los receptores del VEGF son tirosina quinasas del receptor del tipo transmembrana. Varios tipos del receptor del VEGF se conocen, por ejemplo VEGFR-1, VEGFR-2, y VEGFR-3.

Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresa niveles altos de VEGS y sus receptores. Esto ha llevado a la hipótesis que el VEGF liberado por las células tumorales podría estimular el crecimiento de los apilares sanguíneos y la proliferación del endotelio del tumor de una manera paracrina y, por lo tanto, a través de la entrega mejorada de sangre, acelerar el crecimiento del tumor. La evidencia directa del papel del VEGF como un factor de angiogénesis tumoral in vivo, ha sido obtenida de estudios en los cuales la actividad de VEGF fue inhibida por los anticuerpos.

La angiogénesis se considera como un prerrequisito absoluto para aquellos tumores que crecen más allá de un diámetro máximo de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, oxígeno y nutrientes se pueden suministrar a las células tumorales por difusión.

Los tres principales mecanismos juegan una parte importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis contra los tumores: 1) inhibición del crecimiento de vasos, especialmente capilares, en tumores de reposo vascular, con el resultado que no hay crecimiento neto del tumor debido al balance que se logra entre la apoptosis y la proliferación; 2) prevención de la migración de las células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo para y de los tumores; y 3) inhibición de la proliferación celular endotelial, evitando, así el efecto estimulante del crecimiento de modo paracrino ejercido en el tejido circundante por las células endoteliales, que normalmente recubren los vasos.

En WO00/27820, se describen los compuestos que pertenecen a la clase de amidas del ácido antranílico, compuestos que se reportan para inhibir la actividad de la tirosina quinasa del receptor del VEGF, del crecimiento de tumores y proliferación celular dependiente del VEGF.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora, que los derivados de amida de ácido antranílico de acuerdo con la invención, descrita a continuación, tienen ventajosas propiedades farmacológicas e inhiben, por ejemplo, la actividad de la tirosina quinasa del receptor del VEGF, del crecimiento de tumores y de la proliferación celular dependiente del VEGF.

Los derivados de amida de ácido antranílico, de acuerdo con la invención son apropiados, por ejemplo, para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades, especialmente para las enfermedades en el tratamiento y también para la prevención de los cuales, una inhibición de la angiogénesis y/o de la tirosina quinasa del receptor del VEGF muestra efectos benéficos.

La invención se refiere a amidas del ácido antranílico de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

en donde Ar se representa por el N-óxido de la subfórmula Ib,

**(Ver fórmula)**

y

R1 representa trifuorometil, y

R2 representa bromo, propilo, propenilo, o propinilo, o

un tautómero de estos, o una sal de dicha amida de ácido antranílico, o su tautómero.

Los términos generales utilizados anteriormente y en lo sucesivo preferiblemente tienen dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera:

El prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una o varias ramificaciones,

Donde la forma plural se utiliza para los compuestos, sales, y similares, esta también se entiende como un compuesto solo, sal, o similares.

Cualquiera de los átomos de carbono asimétricos (por ejemplo en compuestos de fórmula I, en donde R9 es un alquilo inferior), puede estar presente en la configuración (R)-, (S)-o (R,S)-, preferiblemente en la configuración (R)o (S)-. Los compuestos además pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como diastereómeros de enantiómero puro.

La invención también se relaciona con tautómeros posibles de los compuestos de acuerdo con la invención.

En la modalidad preferida, el alquilo tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y es especialmente un alquilo inferior. El alquilo inferior es preferiblemente un alquilo a partir de e incluyendo 1, hasta e incluyendo 7, preferiblemente a partir de e incluyendo 1 a e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; preferiblemente, el alquilo inferior es butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terbutilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o preferiblemente metilo.

El término "perfluoro alquilo inferior", como se utiliza en este documento significa un radical alquilo inferior en donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor.

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Halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo.

Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de acuerdo con la invención con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos apropiados son, por ejemplo, ácidos halogenados, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano-o etano-sulfónico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5naftalenodisulfónico, ácido 2-, 3-o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico,... [Seguir leyendo]

1. Una amida de ácido antranílico de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

en donde Ar se representa por el N-óxido de la subfórmula Ib,

**(Ver fórmula)**

y

R1 representa trifluorometil, y

R2 representa bromo, propilo, propenilo o propinilo,

o un tautómero de estos, 15 o una sal de dicha amida de ácido antranílico o su tautómero.

2. Una amida de ácido antranílico seleccionado de

N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamida, y N-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-[(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-amino]-benzamida,

o una sal de dicha amida de ácido antranílico, o su tautómero.

20 3. Un ácido antranílico, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o un tautómero de estos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para utilizar en un método para el tratamiento del organismo humano o animal.

4. Uso de una amida de ácido antranílico, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o un tautómero de este, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad neoplásica.

5. Uso de una amida de ácido antranílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o un tautómero de

5 estos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de la retinopatía o la degeneración macular relacionada con la edad.

6. Una preparación farmacéutica que comprende una amida de ácido antranílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o un tautómero de estos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o un hidrato o solvato de estos, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

7. Un proceso para la preparación de una amida de ácido antranílico de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en donde R2, R1 y Ar son como se definen en la reivindicación 1, en donde un compuesto de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

15 en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente para la fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto carbonilo de la fórmula III

**(Ver fórmula)**

en donde Ar se representa por la subfórmula Ib, como se define en la reivindicación 1, en la presencia de un agente reductor, en donde, los compuestos iniciales de fórmula II y III también pueden estar presentes con los grupos funcionales en su forma protegida, si es necesario, y/o en la forma de sales, a condición que un grupo que forma una sal esté presente y la reacción en forma de sal sea posible;

en donde cualquiera de los grupos protectores en un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I se elimina; y, el compuesto obtenido se convierte en un compuesto de fórmula I, y, si así se desea, un compuesto libre de fórmula I, se convierte en una sal, o una sal obtenida de un compuesto de fórmula I, se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula I, se separa en los isómeros individuales.