Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Una composición de inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I)

o una sal o solvato del mismo,

en la que:

m es un número entero de 2 a 8;

n es un número entero de 2 a 5;

con la condición de que m + n sea de 4 a 10;

R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-6, -XC(O)NR9R10, -XNR8C(O)R9, -XNR8C(O)NR9R10, -XNR8SO2R9, -XSO2NR11R12, XNR8SO2R9R10, -XNR9R10, XN+R8R9R10, -XNR8C(O)OR9, -XCO2R9, -XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10, -XSR9, XSOR9 y -XSO2R9;

o R1 está seleccionado de -X-arilo, -X-hetarilo y -X-(ariloxi), cado uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 gruposseleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquiloC1-6), -SO2(alquilo C1-6), -SO2(arilo), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH(cicloalquilo C3-7), -CO2H, -CO2(alquiloC1-6), -SO2NH(cicloalquil C3-7-alquilo C1-6), -NH2, -NH(alquilo C1-6), o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;X es -(CH2)p- o alquenileno C2-6;

p es un número entero de 0 a 6;

R8 y R9 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo,heteril(alquilo C1-6)- y aril(alquilo C1-6)- y R8 y R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 gruposseleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquilo C1-6), -SO2(alquiloC1-6), -SO2(arilo), -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-6), aril(alquilo C1-6)-, aril(alquenilo C2-6)-,aril(alquinilo C2-6)-, hetaril(alquilo C1-6)-, -NHSO2arilo, -NH(hetaril-alquilo C1-6), -NHSO2hetarilo, -NHSO2(alquilo C1-6), -NHC(O)arilo o -NHC(O)hetarilo.

Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias La presente invención se refiere a formulaciones de inhalación de derivados de fenetanolamina y a su uso en 5 medicina, en particular en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Se conocen ciertos compuestos de fenetanolamina en la técnica por tener una acción estimulante selectiva en los !2-adrenorreceptores y por tanto, por ser útiles en el tratamiento del asma bronquial y trastornos relacionados. Así, el documento GB 2.140.800 describe compuestos de fenetanolamina que incluyen 4-hidroxi-∀1-[[[6- (4fenilbutoxi) hexil]amino]metil]-1, 3-bencendimetanol-1-hidroxi-2-naftalencarboxilato (xinafoato de salmeterol) , que en la actualidad se emplea clínicamente en el tratamiento de tales afecciones médicas.

Aunque el salmeterol y los otros agonistas de !2-adrenorreceptores disponibles en el mercado son broncodilatadores eficaces, la duración máxima de la acción es de 12 horas y por tanto, a menudo se requiere una dosificación en dos veces diarias. Por tanto, existe una necesidad clínica de compuestos que tengan una acción estimulante potente y selectiva en los !2-adrenorreceptores y que tengan un perfil de acción ventajoso.

Según la presente invención, se proporciona una formulación de inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I)

o una sal o solvato del mismo, en la que:

m es un número entero de 2 a 8;

n es un número entero de 2 a 5;

con la condición de que m + n sea de 4 a 10;

R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-6, -XC (O) NR9R10, -XNR8C (O) R9, -XNR8C (O) NR9R10, -XNR8SO2R9, -XSO2NR11R12, XNR8SO2R9R10, -XNR9R10, XN+R8R9R10, -XNR8C (O) OR9, -XCO2R9, -XNR8C (O) NR8C (O) NR9R10, -XSR9, XSOR9 y -XSO2R9;

o R1 está seleccionado de -X-arilo, -X-hetarilo y -X- (ariloxi) , cado uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC (O) (alquilo C1-6) , -SO2 (alquilo C1-6) , -SO2 (arilo) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-6) , -SO2NH (cicloalquilo C3-7) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-6) , -SO2NH (cicloalquil C3-7-alquilo C1-6) , -NH2, -NH (alquilo C1-6) , o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

X es - (CH2) p-o alquenileno C2-6;

p es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;

R8 y R9 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo, heteril (alquilo C1-6) -y aril (alquilo C1-6) -y R8 y R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC (O) (alquilo C1-6) , -SO2 (alquilo C1-6) , -SO2 (arilo) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-4) , -NH2, -NH (alquilo C1-6) , aril (alquilo C1-6) -, aril (alquenilo C2-6) -, aril (alquinilo C2-6) -, hetaril (alquilo C1-6) -, -NHSO2arilo, -NH (hetaril-alquilo C1-6) , -NHSO2hetarilo, -NHSO2 (alquilo C16) , -NHC (O) arilo o -NHC (O) hetarilo;

R10 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;

R11

y R12 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo, 40 hetaril (alquilo C1-6) -y aril (alquilo C1-6) -, o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros; y R11 y R12 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

cuando R1 es -XNR8C (O) NR9R10, R8 y R9 pueden formar, junto con la porción -NC (O) N-del grupo R1 al que están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolidina o pirimidina, tal como imidazolidin-2, 4-diona o pirimidin-2, 4-diona;

cuando R1 es -XNR8C (O) OR9, R8 y R9 pueden formar, junto con la porción -NC (O) O-del grupo R1 al que están unidos, un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo de 5, 6 o 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolina o de pirimidina, tal como imidazolina-2, 4-diona o pirimidina-2, 4-diona;

cuando R1 es -XC (O) NR9R10 o -XNR8C (O) NR9R10, R9 y R10 pueden formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros;

R2 está seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, arilo, aril (alquilo C1-6) -, haloalcoxi C16 y haloalquilo C1-6;

R3 está seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, arilo, aril (alquilo C1-8) -, haloalcoxi C16 y haloalquilo C1-6;

R4 y R5 están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, con la condición de que el número 15 total de átomos de carbono en R4 y R5 no sea mayor que 4; y

R6 y R7 están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R4 y R5 no sea mayor que 4.

En el compuesto de fórmula (I) , R6 y R7 preferiblemente están seleccionados independientemente de hidrógeno y metilo y más preferiblemente R6 y R7 son ambos hidrógeno.

En los compuestos de fórmula (I) , m es, de forma adecuada, 4, 5 o 6, de forma más adecuada 4 o 5 y preferiblemente 5 y n es, de forma adecuada, 2 o 3 y preferiblemente n es 2.

En el compuesto de fórmula (I) , el grupo R1 está unido preferiblemente en la posición para o meta y más preferiblemente en la posición meta con relación al enlace -OCR6R7-. Los grupos R2 y R3 están cada uno preferiblemente unidos independientemente en la posición orto o meta, más preferiblemente en la posición orto con relación al enlace -OCR6R7-.

En una realización preferida, R1 representa un sustituyente según se definió anteriormente, distinto del hidrógeno, más preferiblemente unido en posición meta con relación al enlace -OCR6R7-y R2 y R3 representan cada uno hidrógeno.

En otra realización preferida, R1 representa hidrógeno y R2 y R3 representan cada uno un sustituyente según se definió anteriormente, al menos uno de los cuales es distinto del hidrógeno y R2 y R3 están unidos cada uno independientemente en la posición orto o meta con relación al enlace -OCR6R7-. En una realización concreta, en la que R2 y R3 representan cada uno halógeno, están unidos preferiblemente en posiciones orto y cuando R2 y R3 representan cada uno metilo están unidos preferiblemente en posiciones meta.

En el compuesto de fórmula (I) , R1 está seleccionado de forma adecuada de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi,

halógeno, haloalquilo C1-6, -XNR8 (C) OR9, -XNR8C (O) NR9R10, -XNR8SO2R9, -XSO2NR11R12, -XNR9R10, -XNR8C (O) OR9, XSR9, XSOR9, XSO2R9, o de X-arilo, X-hetarilo o X-ariloxi, opcionalmente sustituidos según se definió anteriormente.

X es de forma adecuada (CH2) p, en el que p es preferiblemente cero.

R8 y R10 representan de forma adecuada hidrógeno.

R9 representa de forma adecuada hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo o hetaril (alquilo C1-6) -, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -SO2 (alquilo C1-6) , NH2, aril (alquilo C1-6) , aril (alquinilo C2-6) , NHSO2arilo, -NH (hetaril (alquilo C1-6) ) , NHC (O) arilo o NHC (O) hetarilo.

R11

y R12 están seleccionados cada uno de forma adecuada independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7.

En la definición de R1, la expresión "anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros" significa un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros que incluye un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos más seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos adecuados de estos anillos incluyen piperidinilo, morfolinilo, piridilo, 2, 4-dihidroxipirimidinilo y piperazinilo.

En la definición de R1, el término "hetarilo" significa un anillo o un sistema de anillos bicíclico heteroaromático de 5 a 10 miembros que incluye 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, tales como tienilo, piridilo, 2, 4-dihidroxipirimidinilo, 2, 3-dihidroimidazo[2, 1-b][1, 3]tiazol-6-ilo o bipiridilo, preferiblemente un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros.

Como se emplea en el presente documento, el término "arilo", bien por sí solo o bien en el término "ariloxi", significa un sistema de anillos aromáticos monocíclico o bicíclico, tal como fenilo, naftilo o bifenilo. Preferiblemente,... [Seguir leyendo]

1. Una composición de inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I)

o una sal o solvato del mismo, en la que:

m es un número entero de 2 a 8;

n es un número entero de 2 a 5;

con la condición de que m + n sea de 4 a 10;

R1 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-6, -XC (O) NR9R10, -XNR8C (O) R9, -XNR8C (O) NR9R10, -XNR8SO2R9, -XSO2NR11R12, XNR8SO2R9R10, -XNR9R10, XN+R8R9R10, -XNR8C (O) OR9,

XCO2R9, -XNR8C (O) NR8C (O) NR9R10, -XSR9, XSOR9 y -XSO2R9;

o R1 está seleccionado de -X-arilo, -X-hetarilo y -X- (ariloxi) , cado uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC (O) (alquilo C1-6) , -SO2 (alquilo C1-6) , -SO2 (arilo) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-6) , -SO2NH (cicloalquilo C3-7) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-6) , -SO2NH (cicloalquil C3-7-alquilo C1-6) , -NH2, -NH (alquilo C1-6) , o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 o 2

grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1-6, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

X es - (CH2) p-o alquenileno C2-6;

p es un número entero de 0 a 6;

R8 y R9 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo, heteril (alquilo C1-6) -y aril (alquilo C1-6) -y R8 y R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC (O) (alquilo C1-6) , -SO2 (alquilo C1-6) , -SO2 (arilo) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-4) , -NH2, -NH (alquilo C1-6) , aril (alquilo C1-6) -, aril (alquenilo C2-6) -, aril (alquinilo C2-6) -, hetaril (alquilo C1-6) -, -NHSO2arilo, -NH (hetaril-alquilo C1-6) , -NHSO2hetarilo, -NHSO2 (alquilo C16) , -NHC (O) arilo o -NHC (O) hetarilo;

R10 está seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;

R11

y R12 están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, hetarilo, hetaril (alquilo C1-6) -y aril (alquilo C1-6) -, o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros;

y R11 y R12 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;

cuando R1 es -XNR8C (O) NR9R10, R8 y R9 pueden formar, junto con la porción -NC (O) N-del grupo R1 al que están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros;

cuando R1 es -XNR8C (O) OR9, R8 y R9 pueden formar, junto con la porción -NC (O) O-del grupo R1 al que están unidos, un anillo saturado o insaturado de 5, 6 o 7 miembros;

cuando R1 es -XC (O) NR9R10 o -XNR8C (O) NR9R10, R9 y R10 pueden formar, junto con el nitrógeno al que están 35 unidos, un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 o 7 miembros;

R2 está seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, arilo, aril (alquilo C1-6) -, haloalcoxi C16 y haloalquilo C1-6;

R3 está seleccionado de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halógeno, arilo, aril (alquilo C1-6) -, haloalcoxi C16 y haloalquilo C1-6;

R4 y R5 están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R4 y R5 no sea mayor que 4; y

R6 y R7 están seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R6 y R7 no sea mayor que 4.

2. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 1 que es una composición en polvo seco que comprende un compuesto de fórmula (1) como se define en la reivindicación 1 y lactosa.

3. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 envasada para administración de dosis unitaria.

4. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 envasada para administración multidosis.

5. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 4 en la que la formulación está previamente medida.

6. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 5 en la que la formulación se mide previamente en un dispositivo de inhalación que comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa sellada a ella de forma hermética pero que se puede desprender de la misma para definir una pluralidad de depósitos, teniendo cada depósito en su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (1) .

7. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 1 que es una composición de aerosol que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y un propelente.

8. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el propelente es un hidrofluoroalcano.

9. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8 que es una formulación presurizada retenida en un bote cerrado con una válvula y ajustada dentro de un actuador provisto de una boquilla.

10. Una formulación de inhalación de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9 que contiene otro u otros ingredientes terapéuticos.

11. Una formulación de inhalación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la que el compuesto de fórmula (I) es 4-{ (1R) -2-[ (6-{2-[ (2, 6-diclorobencil) oxi]etoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-2 (hidroximetil) fenol;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 11 en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal trifenilacetato de 4-{ (1R) -2-[ (6-{2-[ (2, 6-diclorobencil) oxi]etoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-2- (hidroximetil) fenol.

13. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 11 en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal α-fenilcinamato de 4-{ (1R) -2-[ (6-{2-[ (2, 6-diclorobencil) oxi]etoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-2- (hidroximetil) fenol.

14. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 11 en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal naftoato de 4-{ (1R) -2-[ (6-{2-[ (2, 6-diclorobencil) oxi]etoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-2- (hidroximetil) fenol.

15. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 11 en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal (R) -mandelato de 4-{ (1R) -2-[ (6-{2-[ (2, 6-diclorobencil) oxi]etoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-2- (hidroximetil) fenol.

16. Una formulación de inhalación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-15 que contiene otro u otros ingredientes terapéuticos seleccionados de entre un inhibidor de PDE4, un corticosteroide y un agente anticolinérgico.

17. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 16 en la que el otro ingrediente terapéutico es el corticosteroide éster S-fluorometílico del ácido 6∀, 9∀-difluoro-17∀-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11!-hidroxi-16∀-metil3-oxoandrosta-1, 4-dien-17!-carbotioico.

18. Una formulación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 17 en la que el compuesto de fórmula (I) es la sal trifenilacetato de 4-{ (1R) -2-[ (6-{2-[ (2, 6-diclorobencil) oxi]etoxi}hexil) amino]-1-hidroxietil}-2- (hidroximetil) fenol y el otro ingrediente terapéutico es el corticosteroide éster S-fluorometílico del ácido 6∀, 9∀-difluoro-17∀-