Moduladores selectivos multisustituidos del receptor de andrógeno y métodos de uso de los mismos.

Un compuesto representado por la estructura de fórmula IV:**Fórmula**

en donde X es O;

G es O o S;

T es OH, OR, NHCOCH3 o NHCOR;

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH;

R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 o CF2CF3;

R3 es F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3, o

R3 junto con el anillo de benceno al que está unido forma un sistema anular condensado representado por la estructura:**Fórmula**

Z es NO2, CN, COR, COOH o CONHR;

Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN o Sn(R)3;

Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R o SR;

p' es un número entero de 1-4; y

m es un número entero de 1-3.

Moduladores selectivos multisustituidos del receptor de andrógeno y métodos de uso de los mismos Declaración de interés del gobierno

Esta invención se hizo en su totalidad o en parte con apoyo gubernamental bajo el número de concesión R29 CA068096, adjudicada por el National Cáncer Institute, National Institute of Health, y bajo el número de concesión R15 HD35329, adjudicada por el National Institute of Child Health and Human Development, National Institute of Health. El gobierno puede tener ciertos derechos en la invención.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a agentes dirigidos al receptor de andrógenos (ARTA, por sus siglas en inglés), que demuestran actividad androgénica y anabólica de un ligando no esteroideo para el receptor de andrógenos. Los agentes definen una nueva subclase de compuestos, que son moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARMs) útiles para a) contracepción masculina; b) tratamiento de diversas afecciones relacionadas con hormonas, por ejemplo afecciones asociadas con la Deficiencia Androgénica en el Envejecimiento Masculino (ADAM); c) tratamiento de afecciones asociadas con la Deficiencia de Andrógenos Femenina (ADIF); d) tratamiento y/o prevención de afecciones de debilitamiento muscular agudas y/o crónicas; e) prevención y/o tratamiento de afecciones de ojos secos; f) terapia oral de sustitución de andrógenos; y/o g) disminuir la incidencia de, detener o causar una regresión del cáncer de próstata.

Antecedentes de la invención

El receptor de andrógenos ("AR") es una proteína regulatoria transcripcional activada por ligandos que media en la inducción del desarrollo y función sexual masculinos mediante su actividad con los andrógenos endógenos. Los andrógenos se conocen generalmente como hormonas sexuales masculinas. Las hormonas androgénicas son esteroides que son producidos en el cuerpo por los testículos y la corteza de la glándula adrenal, o pueden ser sintetizados en el laboratorio. Los esteroides androgénicos juegan un papel importante en muchos procesos fisiológicos, que incluyen el desarrollo y mantenimiento de características sexuales masculinas tales como masa muscular y ósea, crecimiento de la próstata, espermatogénesis, y el patrón del vello masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Los andrógenos esteroideos endógenos incluyen testosterona y dihidrotestosterona ("DHT"). La testosterona es el esteroide principal secretado por los testículos, y es el andrógeno circulante principal encontrado en el plasma de los hombres. La testosterona es convertida en DHT por la enzima 5 alfa-reductasa en muchos tejidos periféricos. Se cree por tanto que la DHT sirve como mediador intracelular para la mayoría de las acciones androgénicas (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). Otros andrógenos esteroideos incluyen ásteres de testosterona, tales como los ásteres de cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato y decanoato, y otros andrógenos sintéticos tales como 7-Metil- Nortestosterona ("MENT') y su áster de acetato (Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram")). Debido a que el AR está implicado en el desarrollo y función sexuales en los hombres, el AR es una posible diana para efectuar la contracepción masculina u otras formas de terapia de sustitución de hormonas.

El crecimiento de la población mundial y la conciencia social de la planificación familiar han estimulado una gran cantidad de investigación en la contracepción. La contracepción es un asunto difícil bajo cualquier circunstancia. Está llena de estigmas culturales y sociales, implicaciones religiosas, y, por supuesto, problemas de salud significativos. Esta situación es exacerbada sólo cuando el tema se centra en la contracepción masculina. A pesar de la disponibilidad de dispositivos contraceptivos adecuados, históricamente la sociedad ha considerado que las mujeres son las responsables de las decisiones contraceptivas y sus consecuencias. Aunque la preocupación sobre las enfermedades de transmisión sexual ha hecho que los hombres sean más conscientes de la necesidad de desarrollar hábitos sexuales seguros y responsables, las mujeres todavía se llevan a menudo la peor parte de la elección contraceptiva. Las mujeres tienen varias opciones, desde dispositivos mecánicos temporales tales como esponjas y diafragmas hasta dispositivos químicos temporales tales como espermicidas. Las mujeres tienen también a su disposición opciones más permanentes, tales como dispositivos físicos que incluyen DIUs y capuchones cervicales, así como tratamientos químicos más permanentes tales como píldoras para el control de la natalidad e implantes subcutáneos. Sin embargo, hasta la fecha, las únicas opciones disponibles para los hombres incluyen el uso de condones y la vasectomía. El uso de condón, sin embargo, no está bien considerado por muchos hombres debido a su reducida sensibilidad sexual, la interrupción en la espontaneidad sexual y la significativa posibilidad de embarazo causada por rotura o mal uso. Las vasectomías tampoco están bien consideradas. Si estuvieran disponibles métodos de control de natalidad más convenientes, particularmente métodos a largo plazo que no requieran actividad preparativa inmediatamente antes de un acto sexual, tales métodos podrían aumentar significativamente la probabilidad de que los hombres asumieran más responsabilidad para la contracepción.

La administración de los esteroides sexuales masculinos (p.ej., testosterona y sus derivados) ha mostrado ser una promesa particular a este respecto, debido a las propiedades combinadas de supresión de gonadotropinas y sustitución de andrógenos de estos compuestos (Steinberger et al., "Effect of Chronic Administraron of Testosterone

Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptlve, Fertlllty and Sterility 28:1320-28 (1977)). La administración crónica de altas dosis de testosterona suprime completamente la producción de esperma (azoospermia) o la reduce a un nivel muy bajo (oligospermia). El grado de supresión espermatogénica necesario para producir infertilidad no se conoce con precisión. Sin embargo, un informe reciente de la Organización Mundial de la Salud mostró que Inyecciones Intramusculares semanales de enantato de testosterona dan como resultado azoospermia u oligospermia severa (es decir, menos que 3 millones de espermatozoides por mi) e infertilidad en el 98% de los hombres que reciben la terapia (World Health Organization Task Forcé on Methods And Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-lnduced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men," Fertlllty and Sterility 65:821-29 (1996)).

Se han desarrollado diversos ásteres de testosterona que son absorbidos más lentamente después de inyección Intramuscular, y por tanto dan como resultado mayor efecto androgénico. El enantato de testosterona es el más ampliamente usado de estos ásteres. Aunque el enantato de testosterona ha sido valioso en términos de establecer la viabilidad de agentes hormonales para la contracepción masculina, tiene varios inconvenientes, que incluyen la necesidad de inyecciones semanales y la presencia de niveles pico suprafisiológicos de testosterona Inmediatamente después de la inyección intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experlence From a Multlcenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65:626-36 (1996)).

Se conocen desde hace muchos años ligandos esteroideos que se unen al AR y actúan como andrógenos (p.ej. enantato de testosterona) o como antiandrógenos (p.ej. acetato de ciproterona), y se usan clínicamente (Wu 1988). Aunque están en uso clínico antiandrógenos no esteroideos para el cáncer de próstata dependiente de hormonas, no se han reportado andrógenos no esteroideos. Por esta razón, la investigación sobre contraceptivos masculinos se ha centrado únicamente en compuestos esteroideos.

El cáncer de próstata es uno de los cánceres que aparecen más frecuentemente entre los hombres en los Estados Unidos, con cientos de miles de nuevos casos diagnosticados cada año. Por desgracia, se encuentra que más del sesenta por ciento de los nuevos casos diagnosticados de cáncer de próstata son patológicamente avanzados, sin cura y con una pésima prognosis. Una estrategia para este problema es encontrar el cáncer de próstata antes, mediante programas de cribado, y reducir de este modo el número de pacientes de cáncer de próstata avanzado. Otra estrategia, sin embargo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la estructura de fórmula IV:

m(R3)

Q

IV

en donde X es O;

G es O o S;

T es OH, OR, NHCOCH3 o NHCOR;

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalqullo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; arilo, fenilo, halógeno, alquenilo o OH;

R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 o CF2CF3;

R3 es F, Cl, Br, I, CN, N02, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3, o

R3 junto con el anillo de benceno al que está unido forma un sistema anular condensado representado por la

estructura:

y

y

Z es N02, CN, COR, COOH o CONHR;

Y es CF3, F, Br, Cl, I, CN o Sn(R)3;

Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCHs, NHCSCF3, NHCSR, NHS02CH3, NHS02R, OH, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R o SR;

p' es un número entero de 1-4; y

m es un número entero de 1-3.

2. El compuesto según la reivindicación 1, representado por la estructura de fórmula 1:

3. El compuesto según la reivindicación 1, representado por la estructura de fórmula 2:

2.

4. El compuesto según la reivindicación 1, representado por la estructura de fórmula 3:

o2i

F3«

3.

5. Un compuesto representado por la estructura de fórmula 4:

02l

F3<

F

4.

6. El compuesto según la reivindicación 1, representado por la estructura de fórmula 5:

7.

8. El compuesto según la reivindicación 1, representado por la estructura de fórmula 11:

9. El compuesto según la reivindicación 1, representado por la estructura de fórmula 12:

F

Cl

F

12.

10. Un compuesto representado por la estructura de fórmula 9:

Cl

Cl

h3c oh

9.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde dicho compuesto es su isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos.

12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11; y un excipiente o diluyente adecuado.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en la supresión de la producción de esperma.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en contracepción en un sujeto masculino.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en terapia hormonal.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en terapia de sustitución de hormonas.

17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en el tratamiento de un sujeto que padece cáncer de próstata.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en la prevención del cáncer de próstata en un sujeto.

19. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en el retraso de la progresión del cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata.

20. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en la prevención de la recurrencia de cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata.

21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en el tratamiento de la recurrencia de cáncer de próstata en un sujeto que padece cáncer de próstata.

22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en el tratamiento de una afección de ojos secos.

23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en la prevención de una afección de ojos secos.

24. El compuesto para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 15-23 o el uso según la reivindicación 13 o 14, en donde dicho uso comprende administrar una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable.