Síntesis en gran escala de moduladores selectivos del receptor de andrógenos.

Un proceso para preparación de un compuesto modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM)representado por la estructura de la fórmula I

en donde

X es O;

T es OH, OR, NHCOCH3, o NHCOR;

Z es NO2, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR;

Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 o Sn(R)3;

Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR,NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR,OSO2R, SO2R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual está unido es un sistema de anilloscondensados representado por la estructura A, B o C:

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno,alquenilo u OH; en donde dicho alquilo es un grupo C1-C12 de cadena lineal o cadena ramificada yR1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3;

comprendiendo el proceso los pasos de:

acoplamiento de una amida de fórmula II:

en donde Z, Y, R1 y T son como se define arriba y L es un grupo lábil, con un compuesto de fórmula III:

en donde Q y X son como se define arriba, produciendo así dicho compuesto de fórmula I; y

purificación de dicho compuesto de fórmula I por combinación de una solución alcohólica que comprende elcompuesto I con agua, a fin de cristalizar dicho compuesto.

Síntesis en gran escala de moduladores selectivos del receptor de andrógenos Campo De La Invención La presente invención se refiere a procesos de síntesis para la preparación de una nueva clase de agentes de direccionamiento del receptor de andrógenos (ARTA) , que exhiben la actividad androgénica y anabólica de un ligando no esteroidal para el receptor de andrógenos. Los agentes definen una nueva subclase de compuestos, que son moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARMs) útiles para a) anticoncepción masculina; b) tratamiento de una diversidad de afecciones relacionadas con hormonas, por ejemplo afecciones asociadas con la Disminución de Andrógenos en los Varones Ancianos (ADAM) , tales como fatiga, depresión, líbido disminuida,

disfunción sexual, disfunción eréctil, hipogonadismo, osteoporosis, pérdida de cabello, anemia, obesidad, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, y alteraciones en el estado de ánimo y la cognición; c) tratamiento de afecciones asociadas con la Disminución de Andrógenos en la Mujer (ADIF) , tales como disfunción sexual, líbido sexual disminuida, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporosis, alteraciones en la cognición y el estado de ánimo, depresión, anemia, pérdida de cabello, obesidad y endometriosis; d) tratamiento y/o prevención de la pérdida crónica de masa muscular; e) disminución de la incidencia de, detención o causa de una regresión del cáncer de próstata; f) reemplazamiento oral de andrógenos; g) prevención y/o tratamiento de condiciones de ojo seco; h) tratamiento y/o prevención de la hiperplasia prostática benigna (BPH) ; i) inducción de apoptosis en una célula de cáncer; j) tratamiento y/o prevención de cánceres de los órganos sexuales femeninos tales como cáncer de mama, cáncer de útero y cáncer de ovario; y/u otras áreas clínicas terapéuticas y/o diagnósticas.

Antecedentes De La Invención El receptor de andrógenos (“AR”) es una proteína reguladora de la transcripción activada por ligandos que media la inducción del desarrollo y la función sexual masculinos por su actividad con andrógenos endógenos. Los andrógenos se conocen generalmente como las hormonas sexuales masculinas. Las hormonas androgénicas son esteroides, que son producidos en el cuerpo por los testículos y el córtex de la cápsula suprarrenal o pueden ser 25 sintetizados en el laboratorio. Los esteroides androgénicos juegan un papel importante en muchos procesos fisiológicos, que incluyen el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas tales como musculatura y masa ósea, crecimiento de la próstata, espermatogénesis, y el patrón de pelo masculino (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994) ) . Los andrógenos esteroidales endógenos incluyen testosterona y dihidrotestosterona (“DHT”) . La testosterona es el esteroide principal secretado por los testículos y es el andrógeno 30 circulante primario encontrado en el plasma de los varones. La testosterona se convierte en DHT por la enzima 5alfa-reductasa en muchos tejidos periféricos. Por ello se cree que DHT sirve como el mediador intracelular para la mayoría de las acciones androgénicas (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995) ) . Otros andrógenos esteroidales incluyen ésteres de testosterona, tales como los ésteres cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato, y decanoato, y otros andrógenos sintéticos tales como 7-metil

nortestosterona (“MENT”) y su éster acetato (Sundaram et al., “7-alpha-methyl-nortestosterone (MENT) : The Optimal Androgen For Male Contraception”, Ann. Med., 25: 199-205 (1993) (“Sundaram”) ) . Dado que el AR está implicado en el desarrollo y la función sexuales de los varones, el AR es una diana verosímil para conseguir la anticoncepción masculina u otras formas de terapia de reemplazamiento hormonal.

El crecimiento mundial de la población y la concienciación social por la planificación familiar han estimulado una gran cantidad de investigaciones acerca de la contracepción. La contracepción es una cuestión difícil en cualquier circunstancia. La misma está cargada de estigmas culturales y sociales, implicaciones religiosas, y, sin duda alguna, con problemas de salud importantes. Esta situación se exacerba únicamente cuando la cuestión se enfoca en la contracepción masculina. A pesar de la disponibilidad de dispositivos contraceptivos adecuados, históricamente, la sociedad ha considerado que las mujeres son responsables de las decisiones contraceptivas y sus consecuencias.

Aunque la preocupación acerca de las enfermedades transmitidas sexualmente ha hecho que los hombres estén más concienciados de la necesidad de desarrollar hábitos sexuales seguros y responsables, las mujeres cargan todavía a menudo con la mayor parte de la elección de contraceptivos. Las mujeres tienen numerosas elecciones, desde dispositivos mecánicos temporales tales como esponjas y diafragmas hasta dispositivos químicos temporales tales como espermicidas. Las mujeres tienen también a su disposición opciones más permanentes, tales como 50 dispositivos físicos que incluyen DIUs y diafragmas cervicales así como tratamientos químicos más permanentes tales como píldoras para control de la natalidad e implantes subcutáneos. En cambio, hasta la fecha, las únicas opciones disponibles para los hombres incluyen el uso de condones y la vasectomía. Sin embargo, el uso de condones no goza del favor de muchos hombres debido a la sensibilidad sexual reducida, la interrupción en la espontaneidad sexual, y la posibilidad importante de embarazo causada por rotura o uso defectuoso. Las 55 vasectomías tampoco se ven favorecidas. Si estuvieran disponibles para los hombres métodos más cómodos de control de la natalidad, particularmente métodos a largo plazo que no requieran actividad preparativa inmediatamente antes de un acto sexual, tales métodos podrían aumentar significativamente la probabilidad de que los hombres adquirieran más responsabilidad en cuanto a la contracepción.

La administración de los esteroides sexuales masculinos (v.g., testosterona y sus derivados) ha resultado 60 particularmente prometedora a este respecto debido a las propiedades combinadas de supresión de la gonadotropina y la sustitución de andrógenos de estos compuestos (Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminar y Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28:1320-28 (1977) ) . La administración crónica de dosis altas de testosterona anula por completo la producción de semen (azoospermia) o reduce la misma a un nivel muy bajo (oligospermia) . El grado de supresión espermatogénica necesaria para producir infertilidad no se conoce con precisión. Sin embargo, un informe reciente de la Organización Mundial de la Salud demostró que inyecciones intramusculares semanales de enantato de testosterona dan como resultado azoospermia u oligospermia severa (es decir, menos de 3 millones de espermatozoides por ml) e infertilidad en el 98% de los hombres que recibieron la terapia (World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men, " Fertility and Sterility 65:821-29 (1996) ) .

han sido desarrollados una diversidad de ésteres de testosterona, que son absorbidos más lentamente después de inyección intramuscular y dan así como resultado un efecto androgénico mayor. El enantato de testosterona es el más extensamente utilizado de estos ésteres. Si bien el enantato de testosterona ha resultado valioso en términos de establecer la factibilidad de agentes hormonales para contracepción masculina, el mismo presenta varias desventajas, que incluyen la necesidad de inyecciones semanales y la presencia de niveles pico suprafisiológicos de testosterona inmediatamente después de la inyección intramuscular (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study, " Fertility and Sterility 65:626-36 (1996) ) .

Ligandos esteroidales que fijan el AR y actúan como andrógenos (v.g. enantato de testosterona) o como antiandrógenos (v.g. acetato de ciproterona) se conocen y se utilizan clínicamente desde hace muchos años (Wu, 1988) . Aunque se utilizan en clínica antiandrógenos no esteroidales para el cáncer de próstata dependiente de hormonas, no se han publicado andrógenos no esteroidales. Por esta razón, la investigación sobre andrógenos útiles para contracepción y reemplazamiento de hormonas masculinas... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparación de un compuesto modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por la estructura de la fórmula I

en donde X es O; T es OH, OR, NHCOCH3, o NHCOR; Z es NO2, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 o Sn (R) 3;

Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C (R) 3, Sn (R) 3, N (R) 2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual está unido es un sistema de anillos condensados representado por la estructura A, B o C:

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; en donde dicho alquilo es un grupo C1-C12 de cadena lineal o cadena ramificada y R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3;

comprendiendo el proceso los pasos de:

acoplamiento de una amida de fórmula II:

en donde Z, Y, R1 y T son como se define arriba y L es un grupo lábil, con un compuesto de fórmula III:

en donde Q y X son como se define arriba, produciendo así dicho compuesto de fórmula I; y purificación de dicho compuesto de fórmula I por combinación de una solución alcohólica que comprende el compuesto I con agua, a fin de cristalizar dicho compuesto.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho alcohol es etanol.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente el paso de recoger dicho compuesto cristalizado por filtración.

4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde T es OH.

5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es CH3.

6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Z es NO2.

7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Z es CN.

8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y es CF3.

9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Q es NHCOCH3.

10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Q es F.

11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Q está en la posición para.

12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Z está en la posición para.

13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y está en la posición 10 meta.

14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho compuesto SARM se representa por la estructura de fórmula (IV) :

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto SARM se representa por la 15 estructura de fórmula (1) , (2) , (3) o (4) :

16. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho paso de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de una base.

17. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el grupo lábil L es Br.

18. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la amida de fórmula II se prepara por

a) conversión de un compuesto cíclico de fórmula IX en donde L y R1 son como se define arriba, y T1 es O o NH, en un compuesto de fórmula VIII en donde L y R1 son como se define arriba y T2 es OH o NH2:

b) reacción de una amina de fórmula VII:

en donde Z e Y son como se define arriba, con el ácido carboxílico de fórmula VIII en presencia de un reactivo de acoplamiento, para producir una amida de fórmula IIA; y

c) opcionalmente, conversión de T2 en T

19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el paso (a) se lleva a cabo en presencia de HBr.

20. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente el paso de convertir dicho compuesto modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) en su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, polimorfo,

cristal o cualquier combinación de los mismos.

21. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto SARM tiene actividad androgénica y anabólica in-vivo de un ligando no esteroidal para el receptor de andrógenos.

22. Un proceso para preparación de un compuesto modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por la estructura de fórmula I:

en donde X es O; T es OH, OR, NHCOCH3, o NHCOR;

Z es NO2, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 o Sn (R) 3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C (R) 3, Sn (R) 3, N (R) 2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al cual está unido es un sistema de anillos condensados representado por la estructura A, B o C:

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, 15 alquenilo u OH; en donde dicho alquilo es un grupo C1-C12 de cadena lineal o cadena ramificada, y R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, o CF2CF3;

comprendiendo dicho proceso los pasos de:

a) conversión de un compuesto cíclico de fórmula IX en donde R1 es como se define arriba, L es un grupo lábil, y T1 es O o NH, en un compuesto de fórmula VIII en donde L y R1 son como se define arriba y T2 es OH 20 o NH2:

b) reacción de una amina de fórmula VII:

en donde Z e Y son como se define arriba, con el ácido carboxílico de fórmula VIII en presencia de un 25 reactivo de acoplamiento, para producir una amida de fórmula IIA:

c) opcionalmente, conversión de T2 en T para generar un compuesto de fórmula II:

d) acoplamiento de la amida de fórmula II con un compuesto de fórmula III:

en donde Q y X son como se define arriba, obteniendo de este modo el compuesto de fórmula I; y

e) purificación de dicho compuesto de fórmula I por combinación de una solución etanólica que comprende el compuesto I con agua, a fin de cristalizar dicho compuesto.

23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22, que comprende adicionalmente el paso de recoger dicho compuesto cristalizado por filtración.

24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en donde T es OH. 10 25. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en donde R1 es CH3.

26. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en donde Z es NO2.

27. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en donde Z es CN.

28. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en donde Y es CF3

29. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en donde Q es NHCOCH3. 15 30. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en donde Q es F.

31. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en donde Q está en la posición para.

32. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 31, en donde Z está en la posición para.

33. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32, en donde Y está en la posición meta.

34. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 33, en donde dicho compuesto SARM se 20 representa por la estructura de fórmula (IV) :

35. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 34, en donde dicho compuesto SARM se representa por la estructura de fórmula (1) , (2) , (3) o (4) :

36. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 35, en donde paso de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de una base.

37. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 36, en donde el grupo lábil L es Br.

38. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 37, en donde el paso (a) se lleva a cabo 10 en presencia de HBr.

39. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 38, que comprende adicionalmente el paso de convertir dicho compuesto modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) en su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos.

40. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 39, en donde el compuesto SARM tiene actividad androgénica y anabólica in-vivo de un ligando no esteroidal para el receptor de andrógenos.