MODULADORES SELECTIVOS DE RECEPTOR DE ANDRÓGENOS (SARM) PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERPLASIA DE PRÓSTATA BENIGNA.

Moduladores selectivos de receptor de andrógenos (SARM) para el tratamiento de hiperplasia de próstata benigna Campo de la invención Se desvela la prevención y/o tratamiento de hiperplasia de próstata benigna (BPH). Más particularmente un procedimiento para tratar, prevenir, eliminar, inhibir o reducir hiperplasia de próstata benigna en un sujeto masculino que padece hiperplasia de próstata benigna, comprendiendo la administración a dicho sujeto de un modulador selectivo de receptor de andrógenos y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, Nóxido, o mezclas de los mismos. La presente invención está definida en las reivindicaciones anexas. Los temas que no están abarcados en el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención. Antecedentes de la invención La hiperplasia de próstata benigna (BPH) es un aumento no maligno de la glándula de la próstata. BPH es la anormalidad proliferativa no maligna más común en cualquier órgano interno y la causa principal de morbidez en un varón adulto. El desarrollo inicial de BPH comienza desde los 30 a los 40 años de edad y la prevalencia es de aproximadamente el 10% para ese grupo de edad. En edades avanzadas, la prevalencia de BPH aumenta progresivamente. BPH se produc0e en más del 75% de los hombres de más de 50 años de edad, alcanzando la prevalencia del 88% en la novena década. Se prevé que el envejecimiento general de la población de Estados Unidos así como el aumento de la esperanza de vida, contribuya al crecimiento continuado del número de pacientes de BPH. La BPH da como resultado con frecuencia una compresión gradual de la parte de la uretra que atraviesa la próstata (uretra prostática). Esto hace que los pacientes experimenten una necesidad frecuente de orinar, debido a que la vejiga no se vacía completamente y una sensación de quemazón o molestia similar durante la micción. La obstrucción del flujo urinario también puede llevar a una ausencia general del control sobre la micción, incluyendo la dificultad de iniciar la micción cuando se desee, así como la dificultad de retención de la micción debido a la obstrucción de la salida de la vejiga y una continencia urinaria incontrolable debido a la orina residual, una afección conocida como incontinencia urinaria por rebosamiento. Existen dos componentes de BPH. El primer componente se debe al aumento de la glándula de la próstata, que puede producir una compresión de la uretra y obstrucción al flujo de orina de la vejiga. El segundo componente se debe a un tono del músculo liso aumentado del cuello de la vejiga y la propia próstata, que interfiere en el vaciado de la vejiga y está regulado por medio de receptores adrenérgicos 1 (1Ars). Los andrógenos testosterona y dihidrotestosterona (DHT) son factores que contribuyen en la producción de la BPH en la próstata. La testosterona se convierte en DHT por medio de 5alfareductasa (5reductasa), que es aproximadamente cinco veces más potente que la testosterona, debido a su mayor afinidad de unión al receptor de andrógenos. DHT se une a los receptores citoplásmicos en la próstata, donde se inicia la síntesis de ARN y ADN. Esta acción, a su vez, induce la síntesis de proteínas y el crecimiento anormal de la próstata. Existen dos isoformas de 5 reductasa en mamíferos, particularmente humanos. El tipo 1 isoenzima se expresa mucho en el hígado y en la piel, y tiene una afinidad más baja con la testosterona, y se comporta más como un reactivo catabólico. Por el contrario, el tipo 2 isoenzima se expresa principalmente en tejidos andrógenos diana, tiene una mayor afinidad con la testosterona, y amplía los efectos androgénicos de la testosterona convirtiéndola en DHT. La deprivación androgénica puede disminuir los síntomas obstructores de BPH. Además, los ensayos clínicos actuales indican que la inhibición de 5reductasa invierte los síntomas de BPH en varones humanos (Strauch, G. y col., Eur. Urol., Vol. 26, pág. 247 252 (1994); Rhodes, L. y col., Prostate, Vol. 22, pág. 43 51 (1993)). Adicionalmente, la actividad de 5reductasa parece ser superior en células obtenidas a partir de tejido de BPH que de tejido de próstata normal. (Bone, K., The European Journal of Herbal Medicine, Vol. 4 (1), pág. 15 24 (1998)). El conocimiento de cómo 5reductasa regula el crecimiento de la próstata ha dado como resultado el desarrollo de fármacos, tales como Finasterida, el inhibidor selectivo de 5reductasa tipo 2, para usar en el control de los síntomas de BPH y en la prevención de la retención urinaria. Finasterida (PROSCAR) bloquea la conversión de testosterona en DHT y se ha descubierto que reduce el tamaño de la próstata, produciendo un aumento en la velocidad del flujo urinario pico y una reducción en los síntomas (Strauch y col. 1994; Rhodes y col. 1993; Russel y col. (1994), Annu. Rev. Biochem. 63: 25 61). Los pacientes diagnosticados con BPH generalmente tienen varias opciones de tratamiento, incluyendo la espera en observación, intervención quirúrgica, prostatectomía asistida por láser, terapias termales, y terapia con fármacos. La espera en observación la eligen con frecuencia los hombres que no están muy o mínimamente preocupados por los síntomas de BPH, e incluye chequeos regulares y control para ver si la afección permanece tolerable. La intervención quirúrgica es el tratamiento actualmente aceptado para BPH y está generalmente reservado para pacientes con síntomas intolerables o aquellos con síntomas potenciales significativos si se retiene el tratamiento. Actualmente, de los pacientes que padecen BPH, solamente una pequeña fracción (2% 3%) se trata con cirugía. La terapia quirúrgica incluye la inclusión de la resección transuretral de la próstata (TURP), incisión transuretral de la próstata (TUIP), y cirugía abierta. Los procedimientos quirúrgicos, aunque eficaces en el alivio de los síntomas de BPH, resultan en un daño sustancial que se inflige sobre la uretra prostática. La prostatectomía asistida por laser y terapias de ablación por calor, aunque menos invasivas, también producen un daño sustancial a la uretra prostática. También, se calcula que el tratamiento quirúrgico de BPH cuesta alrededor de mil millones de dólares al año, con la previsión de que estos costes se incrementen a medida que aumenta la población masculina. Los fármacos útiles para el tratamiento de BPH están diseñados para tratar el aumento de la próstata, que caracteriza la BPH, por medio del encogimiento de la próstata o por inhibición o ralentización del crecimiento de las 2   células de la próstata. Finasterida (Proscar. RTM., Merck) es una de dichas terapias que está indicada para el tratamiento de BPH sintomática. Finasterida es un inhibidor competitivo de la enzima 5reductasa tipo 2, que es responsable de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona en la glándula de la próstata. Otros fármacos están diseñados para relajar los músculos en la próstata y cuello de la vejiga para aliviar la obstrucción de la uretra. Terazosin (Hytrin, Abbott) es un agente de bloqueo del receptor adrenérgico (bloqueadores 1AR) que actúa disminuyendo el tono del músculo liso en la glándula de la próstata, uretra y vejiga. BPH, si se deja sin disminuir, puede tener consecuencias nefastas para la salud. BPH puede llevar a una retención urinaria aguda (incapacidad complete de orinar), infecciones graves del tracto urinario con peligro para la vida y urosepsis y daño permanente en la vejiga y riñón. Se necesitan urgentemente enfoques innovadores tanto niveles clínicos como científicos básicos para tratar BPH. El desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos no invasivos podría dar como resultado un aumento sustancial en el número de pacientes con BPH que eligen recibir terapia. La presente invención está dirigida a satisfacer esta necesidad. El documento WO 02/16310 desvela moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) que se usan en la modulación de fertilidad, eritropoyesis, osteoporosis, libido sexual y hombres con o en alto riesgo de cáncer de próstata. Sumario de la invención La presente invención está definida en las reivindicaciones anexas. Los temas que no están abarcados en el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención. Se describe un procedimiento para tratar un sujeto masculino que padece hiperplasia de próstata benigna, que comprende la etapa de administrar al sujeto un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, Nóxido, o cualquier combinación de los mismos. Adicionalmente se describe un procedimiento para prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de hiperplasia de próstata... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por la estructura de la fórmula IX: 2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 3. Un isómero óptico, estereoisómero, hidrato, Nóxido o cualquier combinación de los mismos de un compuesto de la reivindicación 1. 4. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1.   31   32   33   34     36   37   38   39