Tratamiento de síntomas de enfermedad renal con moduladores selectivos de receptor de andrógenos (SARM).

Un compuesto modulador selectivo de receptor de andrógenos (SARM) que tiene la fórmula I:

**Fórmula**

en donde G es O o S;

X es O;

T es OH, OR, NHCOCH3 o NHCOR;

Z es NO2, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR;

Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 o Sn(R)3;

Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al que está unido es un sistema anular condensado representado por la estructura A, B o C:

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; y

R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 o CF2CF3

para usar en el tratamiento, prevención, supresión, inhibición o reducción de la incidencia de síntomas asociados con enfermedad renal, en donde dichos síntomas asociados con enfermedad renal son hipogonadismo en enfermedad renal, o en donde dicha enfermedad renal es enfermedad renal terminal (ERT).

Tratamiento de síntomas de enfermedad renal con moduladores selectivos de receptor de andrógenos (SARM)

Campo de la invención Esta invención se refiere a la prevención y tratamiento de enfermedad renal, quemaduras, heridas, lesiones de médula espinal y procesos que implican pérdida involuntaria de peso y/o hipogonadismo. Más particularmente, esta invención se refiere a un método para tratar, prevenir, suprimir, inhibir o reducir la incidencia de enfermedad renal terminal, quemaduras, heridas y/o lesión de la médula espinal en un sujeto, administrando al sujeto un compuesto modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, impureza o cristal, o cualquier combinación de los mismos.

Antecedentes de la invención Una amplia variedad de enfermedades y/o procesos están afectados por hipogonadismo, y efectos catabólicos, que incluyen enfermedad renal, lesiones en el sistema nervioso central, quemaduras y heridas crónicas.

En los Estados Unidos (EE.UU.) , hay una incidencia en aumento y prevalencia de fallo renal. El número de pacientes inscritos en programas fundados por Medicare para enfermedad renal terminal (ERT) ha aumentado de aproximadamente 10.000 beneficiarios en 1973 a 86.354 en 1983, y a 431.284 como para el 31 de diciembre de 2002. Solo en 2002, 100.359 pacientes entraron en el programa de ERT de EE.UU. La enfermedad renal crónica (ERC) es un precursor de ERT y se da cuando los riñones no son capaces de eliminar de forma adecuada los desechos del cuerpo. ERC es una enfermedad que progresa lentamente, en la que diabetes, hipertensión y anemia pueden ser procesos co-mórbidos.

ERC se diagnostica usando un sistema de etapas que demuestra la cantidad de función renal disponible (etapa 1 = función renal normal) y los pacientes a menudo no presentan síntomas en las etapas tempranas. La etapa 5 de ERC es ERT, que es un fallo completo o casi completo de los riñones y normalmente se da cuando la función renal es menor que 10% de la línea base.

Los síntomas de acompañamiento asociados con ERT incluyen hipogonadismo, pérdida involuntaria de peso, fatiga y otros.

Las quemaduras dan por resultado una reducción de testosterona, reducción del nivel de nitrógeno y una reducción en la densidad mineral del hueso (DMH) , que puede persistir incluso hasta un año después de la lesión y se asocia con curación disminuida de heridas, riesgos de infección aumentados, erosión de la masa corporal magra, rehabilitación impedida y reintegración retrasada de los supervivientes de quemaduras en la sociedad. Los efectos catabólicos iniciados como resultado del zumbido llevan a significativa pérdida involuntaria de peso, agravando además el problema.

Las lesiones de la médula espinal pueden dar por resultado la alteración de la secreción o producción del neurotransmisor central, que a su vez puede provocar una disfunción del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal, llevando a disminuciones en los niveles de testosterona y otras hormonas. LME u otras enfermedad o trauma agudo incluye característicamente catabolismo elevado en conjunto con la actividad anabólica disminuida en un proceso que es propenso a perder tejido corporal magro. Mientras el procedimiento catabólico sigue sin interrupción, la utilización de nutriente alterada continuará. Los efectos de la pérdida de masa corporal magra incluyen el desarrollo de heridas y mecanismos de curación mermados. Por una nutrición pobre y proteína combinada con inmovilización, los pacientes con lesión de médula espinal tienen un alto riesgo de úlceras por presión.

Las heridas crónicas pueden provocarse por cualquier número de procesos, que incluyen diabetes, problemas circulatorios, inmovilización y otros. Agravando el problema, por ejemplo en diabetes, está la presencia de neuropatía, que aumenta el riesgo de ulceración del pié.

Aunque hay muchos tratamientos y terapias para estos procesos, ninguno es ideal. Como la ruta de señalización del receptor de andrógenos (RA) se ha mostrado que aumenta la masa muscular magra, la resistencia muscular y la síntesis de proteína del músculo, y como el hipogonadismo acompaña estos procesos, las moléculas que dirigen la ruta de señalización de RA pueden ser útiles en el tratamiento de estas enfermedades y/o procesos.

Compendio de la invención Esta invención proporciona: 1) un método para tratar un sujeto que sufre de, o está predispuesto a una enfermedad

o trastorno renal; 2) un método para tratar un sujeto que sufre de una herida, o reducir la incidencia de, o mitigar la gravedad de, o mejorar o apresurar la curación de una herida en un sujeto; 3) un método para tratar a un sujeto que sufre de una quemadura, o reducir la incidencia de, o mitigar la gravedad de una quemadura en un sujeto; 4) un método para tratar a un sujeto que sufre de una lesión de la médula espinal, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un modulador selectivo de receptor de andrógenos (SARM) y/o un análogo, derivado, isómero,

metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, profármaco, polimorfo, impureza o cristal de dicho compuesto SARM, o cualquier combinación de los mismos.

En una realización, el compuesto SARM que es efectivo para 1) tratar a un sujeto que sufre de, o está predispuesto a una enfermedad o trastorno renal; 2) tratar a un sujeto que sufre de una herida, o reducir la incidencia de, o mitigar la gravedad de una herida en un sujeto; 3) tratar a un sujeto que sufre de una quemadura, o reducir la incidencia de,

o mitigar la gravedad de una quemadura en un sujeto; y/o 4) tratar a un sujeto que sufre de una lesión de médula espinal, es un compuesto de fórmula I y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, impureza, profármaco, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos:

en donde G es O o S; X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR; T es OH, OR, NHCOCH3 o NHCOR Z es NO2, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 o Sn (R) 3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C (R) 3, Sn (R) 3, N (R) 2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR,

OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al que está unido es un sistema anular condensado representado por la estructura A, B o C:

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH; y

R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 o CF2CF3.

En otra realización, el compuesto SARM que es efectivo para 1) tratar a un sujeto que sufre de, o está predispuesto a una enfermedad o trastorno renal; 2) tratar a un sujeto que sufre de una herida, o reducir la incidencia de, o mitigar la gravedad de una herida en un sujeto; 3) tratar a un sujeto que sufre de una quemadura, o reducir la incidencia de,

o mitigar la gravedad de una quemadura en un sujeto; y/o 4) tratar a un sujeto que sufre de una lesión de médula espinal, es un compuesto de fórmula II y/o su análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato, N-óxido, impureza, profármaco, polimorfo, cristal o cualquier combinación de los mismos:

en donde X es un enlace, O, CH2, NH, Se, PR, NO o NR;

Z es NO2, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR;

Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 o Sn (R) 3;

Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C (R) 3, Sn (R) 3, N (R) 2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al que está unido es un sistema anular condensado representado por la estructura A, B o C:

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u OH.

En una realización, el compuesto SARM es un compuesto de fórmula II en donde X es O. En otra realización, el

compuesto SARM es un compuesto de fórmula II en donde Y es CF3. En otra realización, el compuesto SARM es un compuesto de fórmula II en donde Z es NO2. En otra realización, el compuesto SARM es un compuesto de fórmula II en donde Z es CN. En otra realización, el compuesto SARM es un compuesto de fórmula II en donde Q es halógeno, es decir, F, Cl, Br o I. En otra realización, el compuesto SARM es un compuesto de fórmula II en donde Q es NHCOCH3.

En otra realización, el compuesto SARM es un compuesto de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto modulador selectivo de receptor de andrógenos (SARM) que tiene la fórmula I:

en donde G es O oS;

X es O; T es OH, OR, NHCOCH3 o NHCOR; Z es NO2, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 o Sn (R) 3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C (R) 3, Sn (R) 3, N (R) 2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR,

OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al que está unido es un sistema anular condensado representado por la estructura A, B o C:

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u 15 OH; y

R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 o CF2CF3

para usar en el tratamiento, prevención, supresión, inhibición o reducción de la incidencia de síntomas asociados con enfermedad renal, en donde dichos síntomas asociados con enfermedad renal son hipogonadismo en enfermedad renal, o en donde dicha enfermedad renal es enfermedad renal terminal (ERT) .

2. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 1, en donde dichos síntomas asociados con la enfermedad renal terminal (ERT) se seleccionan de hipogonadismo, pérdida involuntaria de peso y fatiga.

3. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto SARM se representa por la estructura de fórmula II:

en donde X es O;

Z es NO2, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR;

Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, C (R) 3 o Sn (R) 3;

Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C (R) 3, Sn (R) 3, N (R) 2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR,

OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R SO2R, SR; o

Q junto con el anillo de benceno al que está unido es un sistema anular condensado representado por la estructura A, B o C:

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arilo, fenilo, halógeno, alquenilo u 5 OH.

4. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 3, en donde Y es CF3.

5. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 3, en donde Z es NO2.

6. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 3, en donde Z es CN.

7. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 3, en donde Q es halógeno.

8. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 3, en donde Z es CN, Y es CF3 y Q es F.

9. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 3, en donde Z es CN, Y es CF3 y Q es CN.

10. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 3, en donde Z es CN, Y es Cl y Q es CN.

11. Un compuesto modulador selectivo de receptor de andrógenos (SARM) representado por la estructura de:

para usar en el tratamiento, prevención, supresión, inhibición o reducción de la incidencia de síntomas asociados con enfermedad renal, en donde dichos síntomas asociados con enfermedad renal son hipogonadismo en enfermedad renal.

12. Un compuesto SARM para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto se va a administrar como una composición farmacéutica que comprende dicho SARM y un vehículo farmacéuticamente 20 aceptable.

13. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 12, en donde dicho compuesto se va a administrar de forma intravenosa, intraarterial o intramuscular en forma líquida; implantar de forma subcutánea en forma de una bolita que contiene dicha composición farmacéutica; administrar de forma oral en una forma líquida o sólida; o aplicar de forma tópica en la superficie de la piel.

14. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 12, en donde dicha composición farmacéutica es una bolita, un comprimido, una cápsula, una disolución, una suspensión, una emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral.

15. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 3, en donde Z es CN, Y es CF3 y Q es Cl.

16. Un compuesto SARM para usar según la reivindicación 12, en donde dicho compuesto es un isómero, sal 30 farmacéuticamente aceptable, hidrato, N-óxido o cualquier combinación de los mismos.