Un compuesto modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), representado por una estructura de fórmula **Fórmula**

Un modulador selectivo del receptor de andrógenos y usos médicos de éste ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

El receptor de andrógenos (liAR") es una proteína reguladora de la transcripción activada por ligando que media la inducción del desarrollo y función sexual masculina a través de su actividad con andrógenos endógenos. Los andrógenos se conocen generalmente como las hormonas sexuales masculinas. Las hormonas androgénicas son esteroides que se producen en el cuerpo por los testículos y la corteza de la glándula adrenal o pueden sintetizarse en el laboratorio. Los esteroides androgénicos juegan un papel importante en muchos procesos fisiológicos, incluyendo el desarrollo y mantenimiento de las características sexuales masculinas tales como masa muscular y ósea, crecimiento de la próstata, espermatogénesis, y el patrón de pelo masculino (Matsumoto, Endocrinol. Mel Clin. N. Am: 23:857-75 (1994) ) . Los andrógenos esteroideos endógenos incluyen testosterona y dihidrotestosterona ("OHT") . La testosterona es el principal esteroide secretado por los testículos y es el principal andrógeno circulante encontrado en el plasma de los machos. La testosterona es convertida en OHT por la enzima 5 alfa-reductasa en muchos tejidos periféricos. Así, se piensa que la OHT funciona como el mediador intracelular para la mayor parte de las acciones de los andrógenos (Zhou, et aL, Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995) ) . Otros andrógenos esteroideos incluyen ésteres de testosterona, tales como ésteres cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato y decanoato y otros andrógenos sintéticos tales como 7 -Metil-Norlestosterona ("MENT'l y su éster acetato (Sundaram et al., "7 Alpha-MethylNorlestosterone (MENT) : The Optimal Androgen For Male Contraception, " Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram") . Como el AR está implicado en el desarrollo y función sexual masculina, el AR es una diana posible para llevar a cabo la contracepción masculina u otras formas de terapia hormonal sustitutiva.

La BMO (densidad mineral ósea) disminuye con la edad tanto en los hombres como en las mujeres. Las cantidades disminuidas de contenido mineral óseo (BMC) y la BMO se correlacionan con una fortaleza ósea diminuida y predisponen a los pacientes a la fractura.

La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por una baja masa ósea y deterioro del tejido óseo, con un incremento consecuente de la fragilidad ósea y susceptibilidad a la fractura. En EEUU, la afección afecta a más de 25 millones de personas y causa más de 1, 3 millones de fracturas cada año, incluyendo 500.000 fracturas de columna vertebral, 250.000 de cadera y 240.000 de muñeca anualmente. Las fracturas de cadera son la consecuencia más grave de la osteoporosis, muriendo el 5-20% de los pacientes en un año, y quedando más del 50% de los supervivientes incapacitados. Las personas mayores son los que presentan mayor riesgo de osteoporosis, y por lo tanto se prevé que el problema incremente significativamente con el envejecimiento de la población. Se prevé que la incidencia de fracturas en todo el mundo se incremente tres veces en los próximos 60 años y un estudio estimó que habrá 4, 5 millones de fracturas de cadera en todo el mundo en 2050.

Las mujeres presentan un riesgo mayor de osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una aceleración brusca de pérdida ósea durante los cinco años siguientes a la menopausia. Otros factores que incrementan el riesgo incluyen tabaquismo, abuso de alcohol, un estilo de vida sedentario y una ingesta baja de calcio. Sin embargo, la osteoporosis también aparece frecuentemente en los hombres. Está bien establecido que la densidad mineral ósea de los hombres disminuye con la edad. Las cantidades disminuidas de contenido mineral y densidad ósea se correlacionan con una fortaleza ósea disminuida y predispone a la fractura. Los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos pleyotrópicos de las hormonas sexuales en los tejidos no reproductores se están empezando a entender pero está claro que las concentraciones fisiológicas de andrógenos y estrógenos juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis ósea a lo largo del ciclo de la vida. Consecuentemente, cuando se produce una privación de andrógenos o estrógenos hay un incremento resultante en la proporción de remodelado óseo que inclina el equilibrio de resorción y formación a favor de la resorción lo que contribuye a la pérdida global de masa ósea. En los hombres, la disminución natural de las hormonas sexuales en la madurez (disminución directa de andrógenos así como niveles más bajos de estrógenos derivados de la aromatización periférica de los andrógenos) está asociada con la fragilidad de los huesos. Este efecto también se observa en los machos que han sido castrados.

El desgaste muscular se refiere a la pérdida progresiva de masa muscular y/o al debilitamiento y degeneración progresiva de los músculos, incluyendo los músculos esqueléticos o voluntarios, que controlan el movimiento, músculos cardiacos, que controlan el corazón (cardiomiopáticos) y músculos lisos. El desgaste muscular crónico es una afección crónica (es decir, persiste durante un largo periodo de tiempo) caracterizada por la pérdida progresiva de masa muscular, debilitamiento y degeneración del músculo.

La pérdida de masa muscular que aparece durante el desgaste muscular puede caracterizarse por una degradación de proteínas musculares por catabolismo. El catabolismo de las proteínas ocurre debido a una velocidad anormalmente alta de degradación de proteínas, una velocidad anormalmente baja de síntesis de proteínas, o una combinación de ambas.

El catabolismo de las proteínas musculares, ya sea causado por un alto grado de degradación de proteínas o un bajo grado de síntesis de proteínas, da lugar a una disminución de la masa muscular ya desgaste muscular.

El desgaste muscular está asociado con patologías, enfermedades, dolencias o afecciones crónicas, neurológicas, genéticas o infecciosas. Éstas incluyen las Distrofias Musculares tales como la Distrofia Muscular de Duchenne y la Distrofia Miotónica; Atrofias Musculares tales como Atrofia Muscular Post-Polio (PPMA) ; Caquexias tales como Caquexia Cardiaca, Caquexia por SIDA y Caquexia por Cáncer, malnutrición, Lepra, Diabetes, Enfermedad Renal, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPO) , Cáncer, fallo Renal de estadio avanzado, Sarcopenia, Enfisema, Osteomalacia, Infección por VIH, SIDA y Cardiomiopatía.

Además, otras circunstancias y afecciones estás ligadas a y pueden causar desgaste muscular. Éstas incluyen lumbago crónico, edad avanzada, lesión en el sistema nervioso central (SNC) , lesión en nervios periféricos, lesión en la médula espinal, lesión por químicos, daño en el sistema nervioso central (SNC) , daño en los nervios periféricos, daño en la médula espinal, daño por productos químicos, quemaduras, pérdida de forma física por desuso que ocurre cuando una extremidad se inmoviliza, hospitalización durante un largo periodo de tiempo debida a enfermedad o lesión y alcoholismo.

Una ruta de señalización del receptor de andrógenos (AR) intacta es crucial para el desarrollo apropiado de los músculos esqueléticos. Además, una ruta de señalización de AR intacta incrementa la masa muscular magra, fortaleza muscular y síntesis de proteínas musculares.

El desgaste muscular, si no se disminuye, puede tener consecuencias graves en la salud. Por ejemplo, los cambios que ocurren durante el desgaste muscular pueden dar lugar a un estado físico debilitado que es perjudicial para la salud de un individuo, lo que resulta en una susceptibilidad incrementada a la infracción y estado de comportamiento pobre. Además, el desgaste muscular es un factor predictivo fuerte de morbilidad y mortalidad en pacientes que padecen caquexia y SI DA.

Se necesitan urgentemente estrategias innovadoras tanto en los niveles de ciencia básica como clínicos para prevenir y tratar la osteoporosis y otros trastornos relacionados con los huesos y desgaste muscular, en particular desgaste muscular crónico, es decir, otros moduladores selectivos del receptor de andrógenos. La presente invención está dirigida a satisfacer esta necesidad, alternativa a los compuestos SARM conocidos a partir de WO 03 065992.

RESUMEN DE LA INVENCiÓN

La presente invención proporciona un compuesto modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) representado por una estructura de fórmula (111) :

El... [Seguir leyendo]

1. Un COtlll uesto rmdulador ""ecl", o del roceplor de , ., dr!Íílenos (SARM) . reln sertado pCf una estr, ""lura de fórrmla (111)

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3. L\1a cotlllOsicirn farmacéutica que cCfrll rende el cO"lluesto SARM de la '..... im icacon 1 ó 2 y un veticu", o dil", ente adecua do

4. La cCfrll osic o n de la re ", n dicoción 3. que co tlllrende además ale m ronato