Métodos de síntesis de compuestos de espiro-oxindol.

Un método de preparar un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos;

en el que el método comprende:

a) tratar un compuesto de fórmula (7):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una base bajo condiciones adecuadas para forma un compuesto de fórmula (8):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

b) tratar el compuesto de fórmula (8):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un compuesto de fórmula (9):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos.

Métodos de síntesis de compuestos de espiro-oxindol

Campo de la invención La presente invención está dirigida a métodos mejorados de preparar determinados compuestos de espiro-oxindol, así como diversos productos intermedios implicados en los mismos. En particular, esta invención se dirige a métodos de preparar compuestos de espiro-oxindol, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por el canal de sodio tal como dolor, así como otras enfermedades y afecciones asociadas con la mediación de los canales de sodio.

Antecedentes de la invención Los canales de sodio juegan un conjunto diverso de papeles en el mantenimiento de los estados normales y patológicos, incluyendo el papel reconocido desde hace tiempo que los canales de sodio dependientes del voltaje desempeñan en la generación de actividad neuronal anormal y dolor neuropático o patológico. El daño a los nervios periféricos después de un traumatismo o enfermedad puede dar lugar a cambios en la actividad del canal de sodio y en el desarrollo de la actividad anormal aferente, incluidas descargas ectópicas de los aferentes axotomizados y la actividad espontánea de nociceptores intactos sensibilizados. Estos cambios pueden producir una hipersensibilidad anormal duradera a estímulos normalmente inocuos, o alodinia. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuropatía diabética, dolor crónico de la zona lumbar, dolor del miembro fantasma y dolor que resulta de cáncer y quimioterapia, dolor pélvico crónico, síndrome de dolor regional complejo y neuralgias relacionadas.

Ha habido algunos avances en el tratamiento de síntomas de dolor neuropático mediante el uso de medicamentos tales como gabapentina y, más recientemente, pregabalina como tratamientos de primera línea a corto plazo. Sin embargo, la farmacoterapia para el dolor neuropático en general ha tenido un éxito limitado con poca respuesta a fármacos reductores del dolor tales como los NSAIDs y los opiáceos. En consecuencia, todavía hay una necesidad considerable para explorar nuevas modalidades de tratamiento.

Sigue habiendo un número limitado de bloqueadores de los canales de sodio eficaces potentes con un mínimo de eventos adversos en la clínica. También hay una necesidad médica no satisfecha para tratar el dolor neuropático y otros estados patológicos asociados con el canal de sodio de manera eficaz y sin efectos secundarios adversos.

La Solicitud de Patente PCT Publicada Nº WO 2006/110917, la Solicitud de Patente PCT Publicada Nº WO 2010/45251 y la Solicitud de Patente PCT Nº PCT/US2010/040187 describen determinados compuestos de espirooxindol. Estos compuestos se describen en estos documentos como útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por el canal de sodio, preferiblemente enfermedades relacionadas con el dolor, afecciones del sistema nervioso central tales como epilepsia, ansiedad, depresión y enfermedad bipolar; afecciones cardiovasculares tales como arritmias, fibrilación atrial y fibrilación ventricular; afecciones neuromusculares tales como el síndrome de piernas inquietas; neuroprotección contra la apoplejía, traumatismo neural y esclerosis múltiple; y canalopatías tales como eritromelalgia y el síndrome de dolor rectal familiar.

Métodos de preparación de estos compuestos y composiciones farmacéuticas que los contienen también se describen en la Solicitud de Patente PCT Publicada Nº WO 2006/110917, la Solicitud de Patente PCT Publicada Nº WO 2010/45251 y Solicitud de Patente PCT Nº PCT/US2010/040187.

Existe, por lo tanto, una necesidad de métodos mejorados de preparar determinados compuestos espiro-oxindol.

Sircar et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y 2002, 10, páginas 2051 a 2066, describen la síntesis de derivados de bifenilalanina.

El documento US-A-2007/0049609 está dirigido a antagonistas de los receptores P2X3 y P2X2/3.

Guillaumet et al., Tetrahedron Letters 1988, 29 (22) , páginas 2665 a 2666, describen la síntesis de análogos de psoraleno.

El documento WO-A-2005/105753 se refiere a derivados de naftalimida y a su uso en el tratamiento de enfermedades de proliferación celular.

Compendio de la invención La presente invención se dirige a métodos para preparar determinados compuestos de espiro-oxindol como estereoisómeros individuales o enantiómeros individuales, o mezclas de los mismos, o como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por el canal de sodio tales como dolor.

El problema de la presente invención se resuelve sobre la base de las reivindicaciones 1 a 8.

Por consiguiente, en un aspecto, esta invención está dirigida a un método de preparar un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual

o una mezcla de los mismos; en el que el método comprende: tratar un compuesto de fórmula (7) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una base bajo condiciones adecuadas para forma un compuesto de fórmula (8) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y tratar un compuesto de fórmula (8) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un compuesto de fórmula (9) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos.

En otro aspecto, esta invención está dirigida a un método de preparar un compuesto de fórmula (I-S) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de fórmula (I-R) : 5

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el método comprende resolver un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos; bajo condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (I-S) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de fórmula (I-R) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción detallada de la invención Definiciones Tal como se utiliza en la memoria y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Amino" se refiere al sustituyente -NH2. "Ciano" se refiere al sustituyente -CN. "Hidroxilo" se refiere al sustituyente -OH. "Imino" se refiere al sustituyente =NH. "Nitro" se refiere al sustituyente -NO2. "Oxo" se refiere al sustituyente =O. "Trifluorometilo" se refiere al sustituyente -CF3. "Analgesia" se refiere a una ausencia de dolor en respuesta a un estímulo que normalmente es doloroso. "Alodinia" se refiere a una afección en la que una sensación normalmente inocua tal como presión o tacto ligero es

percibida como extremadamente dolorosa. "Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para

sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. "Mamífero" incluye seres humanos y tanto animales domésticos como animales de laboratorio y mascotas domésticas,

(p. ej., gatos, perros, cerdos, vacas, ovejas, cabras, caballos y conejos) , y animales no domésticos tales como animales salvajes.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye las sales tanto por adición de ácidos como por adición de bases.

"Sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que conservan la eficacia y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, el ácido 2, 2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfo-10sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1, 2-disulfónico ácido, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico,... [Seguir leyendo]

1. Un método de preparar un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos;

en el que el método comprende: a) tratar un compuesto de fórmula (7) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una base bajo condiciones adecuadas para forma un 10 compuesto de fórmula (8) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) tratar el compuesto de fórmula (8) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un compuesto de fórmula (9) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende, además, una preparación del compuesto de fórmula (7) , en el que el método comprende tratar un compuesto de fórmula (6) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en condiciones de reacción de Mitsunobu estándar para formar el compuesto de fórmula (7) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El método de la reivindicación 2, que comprende, además, una preparación del compuesto de fórmula (6) , en el que el método comprende tratar un compuesto de fórmula (5) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un aldehído bajo condiciones adecuadas para formar el compuesto de fórmula (6) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El método de la reivindicación 3, que comprende, además, una preparación del compuesto de fórmula (5) , en el que 10 el método comprende tratar un compuesto de fórmula (4) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en condiciones adecuadas para formar el compuesto de fórmula (5) ,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El método de la reivindicación 4, que comprende, además, una preparación del compuesto de fórmula (4) , en el que 15 el método comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un reactivo de Grignard de fórmula (3) :

bajo condiciones adecuadas para formar un producto intermedio; y b) hacer reaccionar el producto intermedio de a) con un compuesto de fórmula (1) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en condiciones adecuadas para formar el compuesto de fórmula (4) ,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El método de la reivindicación 1, que comprende, además, resolver el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de una mezcla de enantiómeros, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (I-S) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de fórmula (I-R) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos, en el que el método comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un reactivo de Grignard de fórmula (3) :

bajo condiciones adecuadas para formar un producto intermedio; y 20 b) hacer reaccionar el producto intermedio de a) con un compuesto de fórmula (1) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en condiciones adecuadas para formar un compuesto de fórmula (4) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos;

c) tratar el compuesto de fórmula (4) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos bajo condiciones adecuadas para formar un compuesto de fórmula (5) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos;

d) tratar el compuesto de fórmula (5) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos, con un aldehído bajo condiciones adecuadas 15 para formar un compuesto de fórmula (6) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos;

e) tratar el compuesto de fórmula (6) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un 20 estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos, bajo condiciones de reacción de Mitsunobu estándar para formar un compuesto de fórmula (7) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos;

f) tratar el compuesto de fórmula (7) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos, con una base bajo condiciones adecuadas para forma un compuesto de fórmula (8) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos;

g) tratar el compuesto de fórmula (8) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de 10 los mismos, con un compuesto de fórmula (9) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un estereoisómero o enantiómero individual o una mezcla de los mismos.

8. El método de la reivindicación 7, que comprende, además, resolver el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de una mezcla de enantiómeros, en condiciones adecuadas para proporcionar un compuesto de fórmula (I-S) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto de fórmula (I-R) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.