Un método in vitro para inhibir la actividad de estearoíl-CoA desaturasa humana (hSCD) que comprende poneren contacto una fuente de hSCD con un compuesto de fórmula (Ia)

en donde:

x e y valen cada uno, de manera independiente, 1, 2 ó 3;

W es -OC(O)N(R1)-, -N(R1)S(O)p- (en donde p vale 1), -S(O)pN(R1)- (en donde p vale 1 ó 2), -OS(O)2N(R1)-,-N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(≥NR1a)N(R1)-, -N(R1)C(≥S)N(R1)-, -N(R1)C(≥NR1a)- ó -C(≥NR1a)N(R1)-;

V es -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -C(O)N(R1)-, -S(O)t- (en donde t vale 0, 1 ó 2), -S(O)pN(R1)- (en donde p vale 1 ó 2),

-C(R10)H- ó -C(≥NR1a)-;cada R1 está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno; alquilo C1-C6opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halo, metilo otrifluorometilo; y alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupoconsistente en metoxi e hidroxilo;

R1a está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, -OR1, ciano, alquilo C1-C6 y cicloalquilalquilo C4-C12;R2 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12,hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, ariloC6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilalquiloC3-C12;

o bien R2 es una estructura multianular que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos están seleccionados, demanera independiente, del grupo consistente en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroariloC1-C12, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;

R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12,hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, ariloC6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquiloC3-C12;

o bien R3 es una estructura multianular que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos están seleccionados, demanera independiente, del grupo consistente en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroariloC1-C12, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;R4 y R5 están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi,trifluorometilo, ciano, nitro ó -N(R12)2;

R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno oalquilo C1-C3;

o bien R6 y R6a juntos, o bien R7 y R7a juntos, o bien R8 y R8a juntos, o bien R9 y R9a juntos son un grupo oxo,siempre que cuando V sea -C(O)-, R7 y R7a juntos o bien R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras quelos restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a están seleccionados cada uno, de manera independiente, dehidrógeno o alquilo C1-C3;

o bien uno de R6, R6a, R7 y R7a, junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente de alquileno, mientras quelos restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a están seleccionados cada uno, de manera independiente, dehidrógeno o alquilo C1-C3;

R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y

cada R12 está seleccionado, de manera independiente, de hidrógeno o alquilo C1-C6;

Derivados de piridazina y su uso como agentes terapéuticos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general al campo de los inhibidores de estearoíl-CoA desaturasa, tales como derivados de piridazina, y a usos de tales compuestos en el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades humanas, entre ellas aquellas en las que intervienen enzimas de estearoíl-CoA desaturasa (abreviado SCD) , preferiblemente SCD1, en especial enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las enzimas acil desaturasas catalizan la formación de dobles enlaces en ácidos grasos que se derivan, o bien de las fuentes dietéticas, o bien de la síntesis de novo en el hígado. Los mamíferos sintetizan al menos tres desaturasas de ácido graso de diferente especificidad respecto a la longitud de cadena que catalizan la adición de dobles enlaces en las posiciones delta-9, delta-6, y delta-5. Las estearoíl-CoA desaturasas (SCDs) introducen un doble enlace en la posición C9-C10 de ácidos grasos saturados. Los sustratos preferidos son palmitoíl-CoA (16:0) y estearoíl-CoA (18:0) , que son convertidos a palmitoleoíl-CoA (16:1) y oleoíl-CoA (18:01) , respectivamente. Los ácidos grasos monoinsaturados resultantes son sustratos para incorporación en fosfolípidos, triglicéridos y ésteres de colesterilo.

Se han clonado varios genes de SCD de mamífero. Por ejemplo, se han clonado dos genes (SCD1, SCD2) de rata y se han aislado cuatro genes SCD (SCD1, 2, 3 y 4) de ratón. Aunque el papel bioquímico básico de la SCD es conocido en ratas y ratones desde la década de 1970 (Jeffcoat, R. et al., Elsevier Science (1984) , Vol. 4, páginas 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993) , Vol. 28, nº 4, páginas 285-290) , sólo recientemente se le ha implicado en procesos patológicos humanos.

En seres humanos sólo se ha caracterizado un gen SCD, el SCD1. El SCD1 está descrito en Brownlie et al., solicitud de patente PCT publicada WO 01/62954. Recientemente se ha identificado una segunda isoforma humana de SCD, y debido a que presenta poca homología de secuencia con isoformas de ratón o de rata alternativas, ha sido denominada SCD5 humana, abreviado hSCD5 (solicitud de patente PCT publicada WO 02/26944) .

Hasta la fecha no se conocen compuestos de molécula pequeña, de tipo fármaco, que inhiban o modulen específicamente la actividad de SCD. Históricamente se han utilizado determinados hidrocarburos de cadena larga para estudiar la actividad de SCD. Los ejemplos conocidos incluyen tia-ácidos grasos, ácidos grasos ciclopropenoides y ciertos isómeros conjugados del ácido linoleico. Específicamente, se cree el ácido linoleico cis-12, trans-10 conjugado inhibe la actividad de enzimática de SCD y reduce la abundancia de ARNm de SCD1, mientras que el ácido linoleico cis-9, trans-11 conjugado no lo hace. También se sabe que los ácidos grasos ciclopropenoides, por ejemplo los que se encuentran en semillas de Sterculia y de algodón, inhiben la actividad de SCD. Por ejemplo, el ácido estercúlico (ácido 8- (2-octilciclopropenil) octanoico) y el ácido malválico (ácido 7- (2-octilciclopropenil) heptanoico) son, respectivamente, derivados C18 y C16 de esterculoíl- y malvaloíl-ácidos grasos que tienen anillos de ciclopropeno en la posición C9-C10. Se cree que estos agentes inhiben la actividad enzimática de SCD mediante la interacción directa con la enzima, inhibiendo así la delta-9 desaturación. Otros agentes que pueden inhibir la actividad de SCD incluyen los tia-ácidos grasos, tales como el ácido 9-tiaesteárico (denominado también ácido 8-noniltiooctanoico) y otros ácidos grasos con un resto sulfoxi.

Estos moduladores conocidos de la actividad de delta-9 desaturasa no son útiles para tratar las enfermedades y trastornos relacionados con la actividad biológica de SCD1. Ninguno de los compuestos inhibidores de SCD conocidos es selectivo para desaturasas SCD o delta-9, ya que también inhiben otras desaturasas y enzimas. Los tia-ácidos grasos, los ácidos linoleicos conjugados y los ácidos grasos ciclopropénicos (ácido malválico y ácido estercúlico) tampoco son útiles en dosis fisiológicas razonables, ni son inhibidores específicos de la actividad biológica de SCD1, sino que más bien demuestran inhibición cruzada de otras desaturasas, en particular, las desaturasas delta-5 y delta-6 por los ácidos grasos ciclopropénicos.

La ausencia de inhibidores de molécula pequeña de la actividad de la enzima SCD constituye una gran decepción científica y médica porque existe ahora evidencia convincente de que la actividad de SCD está directamente implicada en procesos patológicos humanos comunes: véase, por ejemplo, Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia" (Relación entre estearoíl-CoA desaturasa y triglicéridos plasmáticos en hipertrigliceridemia en seres humanos y en ratón") , J. Lipid Res. (2002) , Vol. 43, nº 11, páginas 1899-907; Cohen, P. et al., "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss" (El papel de la estearoíl-CoA desaturasa-1 en la pérdida de peso mediada por leptina) , Science (2002) , Vol. 297, nº 5579, páginas 240-3, Ntambi, J.M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity" (La pérdida de la función de estearoíl-CoA desaturasa-1 protege a ratones contra la adiposidad) , Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. (2002) , Vol. 99, nº 7, páginas 11482-6.

La presente invención resuelve este problema mediante la presentación de nuevas clases de compuestos que son útiles en la modulación de la actividad de SCD y en la regulación de los niveles lipídicos, especialmente los niveles lipídicos plasmáticos, y que son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que interviene SCD tales como enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos del metabolismo lipídico, en especial enfermedades relacionadas con niveles lipídicos elevados, enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares.

Bibliografía relacionada La patente de EE.UU. nº 6, 677, 452 describe nuevos derivados de piridin-carboxamida o -sulfonamida. Las solicitudes de patente PCT publicadas WO 03/075929, WO 03/076400 y WO 03/076401 describen compuestos que presentan actividad enzimática inhibidora de histona deacetilasa.

BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona derivados de piridazina que modulan la actividad de estearoíl-CoA desaturasa. También están comprendidos métodos de uso de tales derivados para inhibir la actividad de estearoíl-CoA desaturasa humana, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados.

Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (Ia) :

en donde:

x e y valen cada uno, de manera independiente, 1, 2 ó 3;

W es -OC (O) N (R1) -, -N (R1) S (O) p- (en donde p vale 1) , -S (O) pN (R1) - (en donde p vale 1 ó 2) , -OS (O) 2N (R1) -, -N (R1) C (O) O-, -N (R1) C (=NR1a) N (R1) -, -N (R1) C (=S) N (R1) -, -N (R1) C (=NR1a) - ó -C (=NR1a) N (R1) -;

V es -C (O) -, -C (O) O-, -C (S) -, -C (O) N (R1) -, -S (O) t- (en donde t vale 0, 1 ó 2) , -S (O) pN (R1) - (en donde p vale 1 ó 2) , -C (R10) H- ó -C (=NR1a) -;

cada R1 está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en metoxi e hidroxilo;

R1a está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, -OR1, ciano, alquilo C1-C6 y cicloalquilalquilo C4-C12;

R2 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilalquilo C3-C12;

o bien R2 es una estructura multianular que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12, y en donde... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro para inhibir la actividad de estearoíl-CoA desaturasa humana (hSCD) que comprende poner en contacto una fuente de hSCD con un compuesto de fórmula (Ia)

en donde:

x e y valen cada uno, de manera independiente, 1, 2 ó 3;

W es -OC (O) N (R1) -, -N (R1) S (O) p- (en donde p vale 1) , -S (O) pN (R1) - (en donde p vale 1 ó 2) , -OS (O) 2N (R1) -, -N (R1) C (O) O-, -N (R1) C (=NR1a) N (R1) -, -N (R1) C (=S) N (R1) -, -N (R1) C (=NR1a) - ó -C (=NR1a) N (R1) -;

V es -C (O) -, -C (O) O-, -C (S) -, -C (O) N (R1) -, -S (O) t- (en donde t vale 0, 1 ó 2) , -S (O) pN (R1) - (en donde p vale 1 ó 2) .

10. C (R10) H- ó -C (=NR1a) -;

cada R1 está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en metoxi e hidroxilo;

R1a está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, -OR1, ciano, alquilo C1-C6 y cicloalquilalquilo C4-C12;

R2 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilalquilo C3-C12;

o bien R2 es una estructura multianular que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;

R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;

o bien R3 es una estructura multianular que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;

R4 y R5 están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro ó -N (R12) 2;

R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o bien R6 y R6a juntos, o bien R7 y R7a juntos, o bien R8 y R8a juntos, o bien R9 y R9a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C (O) -, R7 y R7a juntos o bien R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o bien uno de R6, R6a, R7 y R7a, junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente de alquileno, mientras que los restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a están seleccionados cada uno, de manera independiente, de 40 hidrógeno o alquilo C1-C3;

R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y cada R12 está seleccionado, de manera independiente, de hidrógeno o alquilo C1-C6; en donde cada uno de alquilo C1-C6, alquilo C2-C6, alquilo C1-C12, y cada parte alquílica de cada hidroxialquilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C12, heterociclilalquilo C3-C12 y heteroarilalquilo C3-C12 está sin sustituir o bien está sustituida con uno o más de los siguientes grupos: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R14, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) (S (O) tR16) (en donde t vale de 1 a 2) , -S (O) tOR16 (en donde t vale de 1 a 2) , -S (O) tR16 (en donde t vale de 0 a 2) , y -S (O) tN (R14) 2 (en donde t vale de 1 a 2) , en donde cada R14 es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, (sin sustituir o sustituido con uno o más grupos halo) , aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12, y en donde cada uno de los sustituyentes precedentes está sin sustituir;

en donde cada alquenilo C2-C12 y cada parte alquenílica de cada hidroxialquenilo C2-C12 está sin sustituir o bien está sustituida con uno de los siguientes grupos: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R14, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) (S (O) tR16) (en donde t vale de 1 a 2) , -S (O) tOR16 (en donde t vale de 1 a 2) , -S (O) tR16 (en donde t vale de 0 a 2) , y -S (O) tN (R14) 2 (en donde t vale de 1 a 2) en donde cada R14 es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12, y en donde cada uno de los sustituyentes precedentes está sin sustituir;

en donde cada cicloalquilo C3-C12, cada parte cicloalquílica de cada cicloalquilalquilo C4-C12, cada arilo C6-C19 y cada parte arílica de cada aralquilo C7-C12 está sin sustituir o bien está sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) (S (O) tR16) (en donde t vale de 1 a 2) , -R15-S (O) tOR16 (en donde t vale de 1 a 2) , -R15-S (O) tR16 (en donde t vale de 0 a 2) , y -R15-S (O) tN (R14) 2 (en donde t vale de 1 a 2) en donde cada R14 es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12; cada R15 es, de manera independiente, un enlace directo o bien un alquileno C1-C12 o cadena de alquenileno C2-C12 lineal o ramificado; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C2 ó heteroarilalquilo C3-C12, y en donde cada uno de los sustituyentes precedentes está sin sustituir;

en donde cada heterociclilo C3-C12, cada parte heterociclílica de cada heterociclilalquilo C3-C12, cada heteroarilo C1-C12 y cada parte heteroarílica de cada heteroarilalquilo C3-C12 está sin sustituir o bien está sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) (S (O) tR16) (en donde t vale de 1 a 2) , -R15-S (O) tOR16 (en donde t vale de 1 a 2) , -R15-S (O) tR16 (en donde t vale de 0 a 2) , y -R15-S (O) tN (R14) 2 (en donde t vale de 1 a 2) en donde cada R14 es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12; cada R15 es, de manera independiente, un enlace directo o un alquileno C1-C12 o cadena de alquenileno C2-C12 lineal o ramificado; y cada R16 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12, y en donde cada uno de los sustituyentes precedentes está sin sustituir;

uno de sus estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus composiciones farmacéuticas.

2. Un compuesto de fórmula (Ia)

en donde:

x e y valen cada uno, de manera independiente, 1, 2 ó 3;

W es -OC (O) N (R1) -, -N (R1) S (O) p- (en donde p vale 1) , -S (O) pN (R1) - (en donde p vale 1 ó 2) , -OS (O) 2N (R1) -, -N (R1) C (O) O-, -N (R1) C (=NR1a) N (R1) -, -N (R1) C (=S) N (R1) -, -N (R1) C (=NR1a) -, ó -C (=NR1a) N (R1) -;

V es -C (O) -, -C (O) O-, -C (S) -, -C (O) N (R1) -, -S (O) t- (en donde t vale 0, 1 ó 2) , -S (O) pN (R1) - (en donde p vale 1 ó 2) , -C (R10) H- ó -C (=NR1a) -;

cada R1 está seleccionado, de manera independiente, del grupo consistente en hidrógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halo, metilo o trifluorometilo; y alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en metoxi e hidroxilo;

R1a está seleccionado del grupo consistente en hidrógeno, -OR1, ciano, alquilo C1-C6 y cicloalquilalquilo C4-C12;

R2 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilalquilo C3-C12;

o bien R2 es una estructura multianular que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;

R3 está seleccionado del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;

o bien R3 es una estructura multianular que tiene de 2 a 4 anillos en donde los anillos están seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12, y en donde algunos o todos los anillos pueden estar fusionados entre sí;

R4 y R5 están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro ó -N (R12) 2;

R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o bien R6 y R6a juntos, o bien R7 y R7a juntos, o bien R8 y R8a juntos, o bien R9 y R9a juntos son un grupo oxo, siempre que cuando V sea -C (O) -, R7 y R7a juntos o bien R8 y R8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o bien uno de R6, R6a, R7 y R7a, junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente de alquileno, mientras que los restantes R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a están seleccionados cada uno, de manera independiente, de hidrógeno o alquilo C1-C3;

R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y cada R12 está seleccionado, de manera independiente, de hidrógeno o alquilo C1-C6; en donde cada uno de alquilo C1-C6, alquilo C2-C6, alquilo C1-C12, y cada parte alquílica de cada hidroxialquilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C12, heterociclilalquilo C3-C12 y heteroarilalquilo C3-C12 está sin sustituir o bien está sustituida con uno o más de los siguientes grupos: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R14, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) (S (O) tR16) (en donde t vale de 1 a 2) , -S (O) tOR16 (en donde t vale de 1 a 2) , -S (O) tR16 (en donde t vale de 0 a 2) , y -S (O) tN (R14) 2 (en donde t vale de 1 a 2) , en donde cada R14 es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, (sin sustituir o sustituido con uno o más grupos halo) , aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12, y en donde cada uno de los sustituyentes precedentes está sin sustituir;

en donde cada alquenilo C2-C12 y cada parte alquenílica de cada hidroxialquenilo C2-C12 está sin sustituir o bien está sustituida con uno de los siguientes grupos: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R14, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) (S (O) tR16) (en donde t vale de 1 a 2) , -S (O) tOR16 (en donde t vale de 1 a 2) , -S (O) tR16 (en donde t vale de 0 a 2) , y -S (O) tN (R14) 2 (en donde t vale de 1 a 2) en donde cada R14 es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12, y en donde cada uno de los sustituyentes precedentes está sin sustituir;

en donde cada cicloalquilo C3-C12, cada parte cicloalquílica de cada cicloalquilalquilo C4-C12, cada arilo C6-C19 y cada parte arílica de cada aralquilo C7-C12 está sin sustituir o bien está sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) (S (O) tR16) (en donde t vale de 1 a 2) , -R15-S (O) tOR16 (en donde t vale de 1 a 2) , -R15-S (O) tR16 (en donde t vale de 0 a 2) , y -R15-S (O) tN (R14) 2 (en donde t vale de 1 a 2) en donde cada R14 es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12; cada R15 es, de manera independiente, un enlace directo o bien un alquileno C1-C12 o cadena de alquenileno C2-C12 lineal o ramificado; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C2 ó heteroarilalquilo C3-C12, y en donde cada uno de los sustituyentes precedentes está sin sustituir;

en donde cada heterociclilo C3-C12, cada parte heterociclílica de cada heterociclilalquilo C3-C12, cada heteroarilo C1-C12 y cada parte heteroarílica de cada heteroarilalquilo C3-C12 está sin sustituir o bien está sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) (S (O) tR16) (en donde t vale de 1 a 2) , -R15-S (O) tOR16 (en donde t vale de 1 a 2) , -R15-S (O) tR16 (en donde t vale de 0 a 2) , y -R15-S (O) tN (R14) 2 (en donde t vale de 1 a 2) en donde cada R14 es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12; cada R15 es, de manera independiente, un enlace directo o un alquileno C1-C12 o cadena de alquenileno C2-C12 lineal o ramificado; y cada R16 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 ó heteroarilalquilo C3-C12, y en donde cada uno de los sustituyentes precedentes está sin sustituir;

uno de sus estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus composiciones farmacéuticas.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde W es -N (R1) C (=NR1a) -.

4. El compuesto según la reivindicación 2, en donde W es -N (R1) C (=NR1a) N (R1) - ó -N (R1) C (=S) N (R1) -.

5. El compuesto según la reivindicación 2 para el tratamiento de una enfermedad o afección en donde interviene estearoíl-CoA desaturasa (SCD) en un mamífero.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el mamífero es un ser humano.

7. El compuesto según la reivindicación 5, en donde la enfermedad o afección está seleccionada del grupo consistente en diabetes tipo II, tolerancia disminuida a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad, hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, dislipidemia, acné y síndrome metabólico, y cualquiera de sus

combinaciones.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde la enfermedad o afección es diabetes tipo II.

9. El compuesto según la reivindicación 7, en donde la enfermedad o afección es obesidad.

10. El compuesto según la reivindicación 7, en donde la enfermedad o afección es síndrome metabólico.

11. El compuesto según la reivindicación 7, en donde la enfermedad o afección es hígado graso. 10 12. El compuesto según la reivindicación 7, en donde la enfermedad o afección es esteatohepatitis no alcohólica.

13. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 2.